Estudo do Metotrexato no Lúpus Eritematoso (SMILE)

O LES é uma doença sistêmica crônica autoimune e inflamatória. Aproximadamente 65% dos pacientes desenvolvem LES entre 16 e 55 anos de idade, sendo 8 a 10 vezes mais comum em mulheres. A prevalência geral é estimada em 40-50 por 100.000 indivíduos nos EUA. O LES normalmente inclui períodos de remissão e surtos. As manifestações sistêmicas do LES incluem fadiga, febre, artralgia, perda de peso e erupções cutâneas. A progressão da doença é variável e imprevisível de um indivíduo para outro. O tratamento visa prevenir danos devido à inflamação dos tecidos envolvidos. A morte ocorre principalmente por infecções sistêmicas graves e insuficiência renal. Além disso, pacientes com LES de longa duração em uso crônico de esteróides podem sucumbir de complicações ateroscleróticas, como infarto do miocárdio.

A base do tratamento das manifestações agudas da doença são os esteroides, em particular a prednisona. Uma vez iniciado, é difícil reduzir ou interromper o tratamento sem novos surtos ou retirada grave de esteroides. Estudos longitudinais no LES não conseguem dissociar a morbidade causada pela doença daquela causada pelo uso prolongado de esteroides.

Objetivos específicos:

1. Medir a eficácia, segurança e tolerância do metotrexato com ácido fólico em comparação com placebo com ácido fólico.
2. Para medir os efeitos poupadores de esteroides do metotrexato no LES
3. Realizar uma análise de custo-efetividade e custo-utilidade do metotrexato com ácido fólico usando medidas genéricas e específicas do estado de saúde da doença.

Qualificação para o estudo:

Assim que o consentimento informado por escrito for obtido, os indivíduos terão uma visita de triagem e avaliações laboratoriais realizadas para determinar se eles se qualificam para o estudo. Um paciente é inscrito no estudo quando todos os critérios de elegibilidade são atendidos. Nenhuma alteração na dosagem de prednisona, AINEs ou plaquenil será permitida entre a triagem e as visitas de qualificação.

Atribuição do tratamento:

Após a qualificação para o estudo, os indivíduos serão designados aleatoriamente para receber um dos dois tratamentos: placebo com ácido fólico 2,5 mg/dia, exceto no dia em que tomarem metotrexato ou placebo, ou metotrexato nas doses descritas abaixo com ácido fólico 2,5 mg/dia, exceto no dia em que metotrexato ou placebo é tomado.

Período de tratamento: Todos os pacientes receberão a medicação do estudo (placebo ou metotrexato) por pelo menos 12 meses. Se o paciente estiver tomando esteróides, todos os esforços serão feitos para diminuir a prednisona de acordo com um cronograma. Será permitido um surto que requeira aumento da dose de esteróide acima da linha de base (dose determinada pelo investigador local). Se ocorrer um segundo surto, isso significará a interrupção do teste. Haverá uma fase aberta no final do estudo durante a qual aqueles respondendo favoravelmente ao metotrexato e aqueles em placebo serão oferecidos para continuar ou iniciar o metotrexato por 6 meses.

Formulação do medicamento, via de administração, posologia e duração:

Metotrexato:

Os pacientes serão aleatoriamente designados para receber metotrexato ou MTX-placebo (exceto a formulação do placebo que consiste em 44,00 mg de lactose, 31,00 mg de amido de milho, 2,5 mg de amido pré-gelatinizado, 0,20 mg de polissorbato 80, 1,00 mg de riboflavina, 20,70 mg mg de celulose microcristalina, 1,50 mg de estearato de magnésio e pequenas quantidades de água purificada e hidróxido de sódio 1N). Será ministrado oralmente. Cada comprimido contém 2,5 mg de metotrexato ou placebo de cor, tamanho e forma equivalentes. O sujeito receberá 3 comprimidos de MTX, incremento de 2,5 mg ou um número equivalente de MTX-placebo. Os indivíduos receberão 3 comprimidos de MTX, com incremento de 2,5 mg ou um número equivalente de comprimidos de MTX-placebo para tomar todos juntos uma vez por semana durante 12 meses. Se o paciente não apresentar sintomas, sinais ou evidência laboratorial de toxicidade após 2 semanas, o MTX será aumentado em 2,5 mg em intervalos de 8 semanas até atingir a dose máxima de 0,25 mg/kg/semana ou 20 mg/semana. Na ausência de toxicidade, o MTX será continuado nessa dose ou na dose máxima tolerada por 12 meses. A dose será ajustada de acordo com as diretrizes para redução da toxicidade do MTX. No final do período cego, os pacientes que completaram o estudo cego de 12 meses, que se beneficiaram do MTX com AF e desejam continuar ou experimentá-lo (para aqueles que receberam placebo) serão convidados a continuar em um estudo aberto. teste de rótulo de MTX com FA.

Ácido fólico:

O ácido fólico na dose de 2,5 mg/dia durante 6 dias/semana será administrado precocemente a todos os pacientes. O ácido fólico não será administrado no dia em que o metotrexato ou o placebo forem tomados. o ácido fólico é uma vitamina que não tem atividade anti-inflamatória ou imunossupressora conhecida nesta dose e nenhuma toxicidade conhecida.

Diretrizes para redução da dose de metotrexato para toxicidade:

Diretrizes rígidas foram definidas para o ajuste da dose de MTX ou placebo. Em cada centro participante, o médico que irá revisar os exames laboratoriais e ajustar a dose será diferente do médico que avaliará a atividade da doença e a resposta clínica ao tratamento. Ambos os médicos estarão cegos para o medicamento do estudo, mas isso é feito como precaução suplementar para proteger o cegamento, caso os exames de sangue sugiram que um paciente está tomando placebo ou MTX.

Ensaio aberto:

O paciente que encerrar o estudo prematuramente não será elegível para receber tratamento adicional com MTX neste estudo de acompanhamento. O modelo de ensaio aberto será modelado no protocolo, exceto para o cegamento. Aos pacientes que estavam recebendo MTX será oferecida a continuação da droga com o mesmo mecanismo de vigilância por mais 6 meses. Aqueles que estavam recebendo MTX-placebo serão convidados a experimentar o MTX. Ao final desses 6 meses, o teste de rótulo aberto será encerrado.