Estudio de metotrexato en lupus eritematoso (SMILE)

El LES es una enfermedad autoinmune e inflamatoria sistémica crónica. Aproximadamente el 65% de los pacientes desarrollan LES entre los 16 y los 55 años, y es 8-10 veces más frecuente en mujeres. La prevalencia general se estima en 40-50 por cada 100 000 personas en los EE. UU. El LES generalmente incluye períodos de remisión y brotes. La manifestación sistémica de SLE incluye fatiga, fiebre, artralgia, pérdida de peso y erupción cutánea. La progresión de la enfermedad es variable e impredecible de un individuo a otro. El tratamiento está dirigido a prevenir el daño debido a la inflamación de los tejidos involucrados. La muerte se produce principalmente por infecciones sistémicas graves e insuficiencia renal. Además, los pacientes con LES de larga evolución que toman esteroides de forma crónica pueden sucumbir a complicaciones ateroscleróticas como el infarto de miocardio.

El pilar del tratamiento de las manifestaciones agudas de la enfermedad son los esteroides, en particular, la prednisona. Una vez iniciado, es difícil reducir o suspender el tratamiento sin nuevos brotes o una abstinencia severa de esteroides. Los estudios longitudinales en LES no pueden disociar la morbilidad causada por la enfermedad de la causada por el uso prolongado de esteroides.

Objetivos específicos:

1. Medir la eficacia, seguridad y tolerancia de metotrexato con ácido fólico en comparación con placebo con ácido fólico.
2. Medir los efectos ahorradores de esteroides del metotrexato en el LES
3. Realizar un análisis de costo-efectividad y costo-utilidad de metotrexato con ácido fólico utilizando medidas de estado de salud genéricas y específicas de la enfermedad.

Calificación para el estudio:

Una vez que se obtiene el consentimiento informado por escrito, los sujetos tendrán una visita de selección y se realizarán evaluaciones de laboratorio para determinar si califican para el estudio. Un paciente se inscribe en el estudio una vez que se cumplen todos los criterios de elegibilidad. No se permitirá ningún cambio en la dosis de prednisona, AINE o plaquenil entre las visitas de selección y de calificación.

Asignación del tratamiento:

Después de calificar para el estudio, los sujetos serán asignados al azar para recibir uno de dos tratamientos: placebo con 2,5 mg/día de ácido fólico excepto el día en que tomen metotrexato o placebo, o metotrexato en las dosis descritas a continuación con 2,5 mg/día de ácido fólico excepto el día en que se toma metotrexato o placebo.

Período de tratamiento: Todos los pacientes recibirán la medicación del estudio (placebo o metotrexato) durante al menos 12 meses. Si el paciente está tomando esteroides, se hará todo lo posible para reducir gradualmente la prednisona de acuerdo con un cronograma. Se permitirá un brote que requiera un aumento de la dosis de esteroides por encima de la línea de base (dosis determinada por el investigador local). Si ocurre un segundo brote, significará detener la prueba. Habrá una fase abierta al final del ensayo durante la cual a los que respondan favorablemente al metotrexato ya los que reciben placebo se les ofrecerá continuar o comenzar con el metotrexato durante 6 meses.

Formulación del fármaco, vía de administración, dosis y duración:

Metotrexato:

Los pacientes serán asignados al azar para recibir metotrexato o MTX-placebo (excepto que la formulación del placebo consta de 44,00 mg de lactosa, 31,00 mg de almidón de maíz, 2,5 mg de almidón pregelatinizado, 0,20 mg de polisorbato 80, 1,00 mg de riboflavina, 20,70 mg de mg de celulosa microcristalina, 1,50 mg de estearato de magnesio y pequeñas cantidades de agua purificada e hidróxido de sodio 1N). Se administrará por vía oral. Cada comprimido contiene 2,5 mg de metotrexato o un placebo del mismo color, tamaño y forma. El sujeto recibirá 3 comprimidos de MTX, incrementos de 2,5 mg o una cantidad equivalente de MTX-placebo. Los sujetos recibirán 3 comprimidos de MTX, con incrementos de 2,5 mg o un número equivalente de comprimidos de MTX-placebo para tomarlos juntos una vez a la semana durante 12 meses. Si el paciente no tiene síntomas, signos o pruebas de laboratorio de toxicidad después de 2 semanas, se aumentará el MTX en 2,5 mg en intervalos de 8 semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 0,25 mg/kg/semana o 20 mg/semana. En ausencia de toxicidad, se continuará con MTX a esa dosis oa la dosis máxima tolerada durante 12 meses. La dosis se ajustará de acuerdo con las pautas para la reducción de dosis de MTX por toxicidad. Al final del período ciego, a aquellos pacientes que hayan completado el estudio ciego de 12 meses, que se hayan beneficiado de MTX con AF y quieran continuar o probarlo (para aquellos que estaban con placebo) se les ofrecerá continuar en un estudio abierto. prueba de etiqueta de MTX con FA.

Ácido fólico:

A todos los pacientes se les administrará de forma precoz ácido fólico a dosis de 2,5 mg/día durante 6 días/semana. No se administrará ácido fólico el día que se tome el metotrexato o el placebo. El ácido fólico es una vitamina que no tiene actividad antiinflamatoria o inmunosupresora conocida a esta dosis y sin toxicidad conocida.

Directrices para la reducción de la dosis de metotrexato por toxicidad:

Se han definido pautas estrictas para el ajuste de la dosis de MTX o placebo. En cada centro participante, el médico que revisará las pruebas de laboratorio y ajustará la dosis será diferente del médico que evaluará la actividad de la enfermedad y la respuesta clínica al tratamiento. Ambos médicos estarán cegados al fármaco del estudio, pero esto se hace como precaución adicional para proteger el cegamiento en caso de que los análisis de sangre sugieran que un paciente está tomando placebo o MTX.

Ensayo de etiqueta abierta:

Los pacientes que finalicen prematuramente el estudio no serán elegibles para recibir más tratamiento con MTX en este estudio de seguimiento. El modelo de ensayo abierto se basará en el protocolo excepto por el cegamiento. A los pacientes que estaban recibiendo MTX se les ofrecerá la continuación del fármaco con el mismo mecanismo de vigilancia durante 6 meses más. A aquellos que estaban recibiendo MTX-placebo se les ofrecerá probar MTX. Al final de estos 6 meses, la prueba de etiqueta abierta finalizará.