Studium Metotreksatu w toczniu rumieniowatym (SMILE)

SLE jest przewlekłą układową chorobą autoimmunologiczną i zapalną. U około 65% pacjentów SLE rozwija się między 16 a 55 rokiem życia, a u kobiet występuje 8-10 razy częściej. Ogólną częstość występowania szacuje się na 40-50 na 100 000 osób w Stanach Zjednoczonych. SLE zazwyczaj obejmuje okresy remisji i zaostrzeń. Ogólnoustrojowa manifestacja SLE obejmuje zmęczenie, gorączkę, bóle stawów, utratę masy ciała i wysypkę skórną. Postęp choroby jest zmienny i nieprzewidywalny w zależności od osoby. Leczenie ma na celu zapobieganie uszkodzeniom spowodowanym stanem zapalnym zajętych tkanek. Śmierć następuje głównie z powodu ciężkich infekcji ogólnoustrojowych i niewydolności nerek. Ponadto, pacjenci z długotrwałym SLE na przewlekłym stosowaniu sterydów mogą ulec powikłaniom miażdżycowym, takim jak zawał mięśnia sercowego.

Podstawą leczenia ostrych objawów chorobowych są sterydy, w szczególności prednizon. Po rozpoczęciu trudno jest zmniejszyć lub przerwać leczenie bez nowych zaostrzeń lub ciężkiego odstawienia steroidów. Badania podłużne w SLE nie mogą oddzielić chorobowości spowodowanej przez chorobę od tej spowodowanej długotrwałym stosowaniem steroidów.

Konkretne cele:

1. Aby zmierzyć skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję metotreksatu z kwasem foliowym w porównaniu z placebo z kwasem foliowym.
2. Aby zmierzyć oszczędzające sterydy efekty metotreksatu w SLE
3. Przeprowadzenie analizy opłacalności i użyteczności metotreksatu z kwasem foliowym przy użyciu ogólnych i specyficznych dla choroby mierników stanu zdrowia.

Kwalifikacja na studia:

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, uczestnicy zostaną poddani wizycie przesiewowej i przeprowadzą oceny laboratoryjne w celu ustalenia, czy kwalifikują się do badania. Pacjent zostaje włączony do badania po spełnieniu wszystkich kryteriów kwalifikacyjnych. Pomiędzy wizytami przesiewowymi i kwalifikacyjnymi nie będzie można zmieniać dawkowania prednizonu, NLPZ ani plaquenilu.

Przypisanie zabiegu:

Po zakwalifikowaniu do badania osoby zostaną losowo przydzielone do jednego z dwóch rodzajów leczenia: placebo z kwasem foliowym w dawce 2,5 mg/dobę z wyjątkiem dnia, w którym przyjmują metotreksat lub placebo, lub metotreksat w dawkach opisanych poniżej z kwasem foliowym w dawce 2,5 mg/dobę z wyjątkiem w dniu, w którym przyjmuje się metotreksat lub placebo.

Okres leczenia: Wszyscy pacjenci będą otrzymywać badany lek (placebo lub metotreksat) przez co najmniej 12 miesięcy. Jeśli pacjent przyjmuje sterydy, należy dołożyć wszelkich starań, aby zmniejszyć dawkę prednizonu zgodnie z harmonogramem. Jedno zaostrzenie wymagające zwiększenia dawki steroidu powyżej wartości wyjściowej (dawka określona przez lokalnego badacza) będzie dozwolona. Jeśli wystąpi drugi rozbłysk, będzie to oznaczać przerwanie próby. Na koniec badania zostanie przeprowadzona faza otwarta, podczas której osoby, które pozytywnie zareagują na metotreksat i osoby przyjmujące placebo, otrzymają propozycję kontynuacji lub rozpoczęcia leczenia metotreksatem przez 6 miesięcy.

Forma leku, droga podania, dawkowanie i czas trwania:

Metotreksat:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej metotreksat lub MTX-placebo (z wyjątkiem postaci placebo składającej się z 44,00 mg laktozy, 31,00 mg skrobi kukurydzianej, 2,5 mg wstępnie żelowanej skrobi, 0,20 mg polisorbatu 80, 1,00 mg ryboflawiny, 20,70 mg mg celulozy mikrokrystalicznej, 1,50 mg stearynianu magnezu oraz niewielkie ilości wody oczyszczonej i wodorotlenek sodu 1N). Zostanie podany ustnie. Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu lub placebo o równoważnym kolorze, rozmiarze i kształcie. Osobnik otrzyma 3 tabletki MTX, dawkę 2,5 mg lub równoważną liczbę MTX-placebo. Osobnikom podaje się 3 tabletki MTX o dawce 2,5 mg lub równoważną liczbę tabletek MTX-placebo do przyjmowania razem raz w tygodniu przez 12 miesięcy. Jeśli po 2 tygodniach u pacjenta nie wystąpią objawy podmiotowe, przedmiotowe ani laboratoryjne dowody toksyczności, dawka MTX będzie zwiększana o 2,5 mg co 8 tygodni, aż do osiągnięcia dawki maksymalnej wynoszącej 0,25 mg/kg mc./tydzień lub 20 mg/tydzień. W przypadku braku toksyczności podawanie MTX będzie kontynuowane w tej dawce lub maksymalnej tolerowanej dawce przez 12 miesięcy. Dawka zostanie dostosowana zgodnie z wytycznymi dotyczącymi redukcji toksyczności MTX. Pod koniec okresu zaślepienia, pacjentom, którzy ukończyli 12-miesięczne zaślepione badanie, którzy odnieśli korzyści z MTX z FA i chcą kontynuować lub spróbować (w przypadku tych, którzy otrzymywali placebo) zostanie zaproponowana kontynuacja otwartego próba etykiety MTX z FA.

Kwas foliowy:

Kwas foliowy w dawce 2,5 mg/dobę przez 6 dni w tygodniu zostanie podany wcześnie wszystkim pacjentom. Kwas foliowy nie zostanie podany w dniu przyjęcia metotreksatu lub placebo. kwas foliowy jest witaminą, która w tej dawce nie ma znanego działania przeciwzapalnego ani immunosupresyjnego ani nie jest znana toksyczność.

Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawki metotreksatu z powodu toksyczności:

Określono ścisłe wytyczne dotyczące dostosowania dawki MTX lub placebo. W każdym uczestniczącym ośrodku lekarz, który dokona przeglądu badań laboratoryjnych i dostosuje dawkę, będzie inny niż lekarz, który oceni aktywność choroby i odpowiedź kliniczną na leczenie. Obaj lekarze zostaną zaślepieni na badany lek, ale jest to dodatkowe zabezpieczenie w celu ochrony przed zaślepieniem, jeśli badania krwi wykażą, że pacjent przyjmuje placebo lub MTX.

Próba otwarta:

Pacjent, który przedwcześnie zakończy udział w badaniu, nie będzie kwalifikował się do dalszego leczenia MTX w tym badaniu kontrolnym. Otwarty model próbny będzie wzorowany na protokole z wyjątkiem zaślepienia. Pacjentom, którzy otrzymywali MTX, zostanie zaoferowana kontynuacja leku z tym samym mechanizmem nadzoru przez dodatkowe 6 miesięcy. Ci, którzy otrzymywali MTX-placebo, otrzymają propozycję wypróbowania MTX. Pod koniec tych 6 miesięcy otwarte badanie zostanie zakończone.