Corrélation du polymorphisme génétique des enzymes métabolisant l'azathioprine et corrélation avec les effets indésirables cliniques

Les dermatologues utilisent l'azathioprine depuis plus de 30 ans. Cet analogue de purine synthétique est dérivé de la 6-mercaptopurine. On pense qu'il agit en perturbant la synthèse des acides nucléiques et il a récemment été découvert qu'il interfère avec l'activation des lymphocytes T. Les utilisations les plus reconnues de l'azathioprine en dermatologie concernent les maladies immunobulleuses, les troubles eczémateux généralisés et les photodermatoses. L'azathioprine est largement métabolisée et seulement 2 % environ sont excrétés, sous forme inchangée, dans l'urine. Une fois débarrassée de son dérivé imidazole, la fraction mercaptopurine subit le métabolisme de 3 enzymes concurrentes. L'activité des 2 enzymes cataboliques thiopurine s-méthyltransférase (TPMT), enzyme à grand polymorphisme génétique, et xanthine oxydase (XO) produit des métabolites inactifs. La diminution de l'activité TPMT ou XO entraîne une production accrue de métabolites toxiques. La diminution de l'activité TPMT est souvent une conséquence de polymorphismes génétiques, tandis que la diminution de l'activité XO peut être médiée par des médicaments tels que l'allopurinol.

L'azathioprine est généralement bien tolérée et possède un index thérapeutique favorable par rapport à de nombreux autres immunosuppresseurs traditionnels. La toxicité dose-limitante du traitement par l'azathioprine touche jusqu'à 37 % des patients. L'administration d'azathioprine à un patient présentant un déficit en TPMT entraîne une accumulation importante de nucléotides de thioguanine, et elle se manifeste cliniquement par une toxicité hématopoïétique accrue, avec des conséquences potentiellement graves. Le dépistage des polymorphismes de la thiopurine méthyltransférase (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 permettra d'identifier prospectivement environ 10 % des patients. En chinois, l'incidence rapportée de la mutation homozygote de type sauvage, hétérozygote, homozygote de la TPMT est de 95,3 %, 4,7 % et 0 % respectivement. La relation avec les complications hématologiques est mieux établie, mais sa relation avec les effets secondaires gastro-intestinaux est controversée. Le polymorphisme génétique de l'autre enzyme nouvellement identifiée, le gène de l'inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA), a également été associé à d'autres effets indésirables de l'azathioprine, tels que des symptômes pseudo-grippaux, des éruptions cutanées et une pancréatite. L'allèle ITPA 94C>A se trouve à faible fréquence dans les populations d'Amérique centrale et du Sud (1-2%), à une fréquence constante dans les populations caucasiennes et africaines (6-7%), et est le plus élevé dans les populations asiatiques (14-19% ).

Le but de notre étude était de déterminer la contribution relative des mutations TMPT(A719G) et ITPA(C94A) au développement de la toxicité induite par le traitement AZA chez les patients en dermatologie et de détecter la corrélation de ces deux polymorphismes génétiques.

L'hépatotoxicité a été définie par des taux sériques d'alanine transaminase supérieurs à deux fois la limite supérieure normale (50 UI/l) et une résolution après l'arrêt de l'AZA ; pancréatite par fortes douleurs abdominales et amylase sérique > 800 UI/l ; neutropénie par un nombre de neutrophiles < 2,0 × 109 cellules.