Correlación del polimorfismo genético de las enzimas metabolizadoras de azatioprina y correlación con los efectos adversos clínicos

Los dermatólogos han estado usando azatioprina durante más de 30 años. Este análogo de purina sintético se deriva de la 6-mercaptopurina. Se cree que actúa interrumpiendo la síntesis de ácidos nucleicos y recientemente se descubrió que interfiere con la activación de las células T. Los usos más reconocidos de la azatioprina en dermatología son para enfermedades inmunoampollosas, trastornos eczematosos generalizados y fotodermatosis. La azatioprina se metaboliza ampliamente y sólo alrededor del 2% se excreta sin cambios en la orina. Una vez liberado de su derivado de imidazol, el resto de mercaptopurina se metaboliza a partir de 3 enzimas competidoras. La actividad de las 2 enzimas catabólicas tiopurina s-metiltransferasa (TPMT), enzima con gran polimorfismo genético, y xantina oxidasa (XO) produce metabolitos inactivos. La disminución de la actividad de TPMT o XO da como resultado una mayor producción de metabolitos tóxicos. La disminución de la actividad de la TPMT suele ser consecuencia de polimorfismos genéticos, mientras que la disminución de la actividad de la XO puede estar mediada por medicamentos como el alopurinol.

La azatioprina generalmente se tolera bien y tiene un índice terapéutico favorable en comparación con muchos otros inmunosupresores tradicionales. La toxicidad limitante de la dosis del tratamiento con azatioprina afecta hasta al 37% de los pacientes. La administración de azatioprina a un paciente con deficiencia de TPMT produce una acumulación significativa de nucleótidos de tioguanina y se manifiesta clínicamente por un aumento de la toxicidad hematopoyética, con consecuencias potencialmente graves. La detección de polimorfismos de tiopurina metiltransferasa (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 identificará prospectivamente a aproximadamente el 10 % de los pacientes. En chino, la incidencia notificada de mutación homocigota de tipo salvaje, heterocigota, homocigota de TPMT es del 95,3 %, 4,7 % y 0 %, respectivamente. La relación con la complicación hematológica está más establecida, pero su relación con los efectos secundarios gastrointestinales es controvertida. El polimorfismo genético de la otra enzima recientemente identificada, el gen de la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPA), también se ha asociado con otros efectos adversos de la azatioprina, como síntomas similares a los de la gripe, sarpullido y pancreatitis. El alelo ITPA 94C>A se encuentra con baja frecuencia en las poblaciones de América Central y del Sur (1-2 %), con una frecuencia constante en las poblaciones caucásicas y africanas (6-7 %), y es más alto en las poblaciones asiáticas (14-19 %). ).

El objetivo de nuestro estudio fue determinar la contribución relativa de las mutaciones TMPT(A719G) e ITPA(C94A) al desarrollo de toxicidad inducida por el tratamiento con AZA en pacientes dermatológicos y detectar la correlación de estos dos polimorfismos genéticos.

La hepatotoxicidad se definió por niveles séricos de alanina transaminasa superiores al doble del límite superior normal (50 UI/l) y resolución después de la suspensión de AZA; pancreatitis por dolor abdominal intenso y amilasa sérica > 800 UI/l; neutropenia por un recuento de neutrófilos de < 2,0 × 109 células.