Az azatioprin metabolizáló enzimek genetikai polimorfizmusának összefüggése és összefüggése a klinikai mellékhatásokkal

A bőrgyógyászok több mint 30 éve alkalmazzák az azatioprint. Ez a szintetikus purin analóg a 6-merkaptopurinból származik. Úgy gondolják, hogy megzavarja a nukleinsavszintézist, és nemrégiben kiderült, hogy zavarja a T-sejt aktiválódást. Az azatioprin legelismertebb alkalmazása a bőrgyógyászatban immunobullosus betegségek, generalizált ekcémás betegségek és fotodermatózisok kezelésére vonatkozik. Az azatioprin nagymértékben metabolizálódik, és csak körülbelül 2%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Miután megszabadult imidazol-származékától, a merkaptopurin rész 3 versengő enzimtől metabolizálódik. A két katabolikus enzim, a tiopurin-s-metiltranszferáz (TPMT), egy nagy genetikai polimorfizmusú enzim, és a xantin-oxidáz (XO) aktivitása inaktív metabolitokat termel. A csökkent TPMT vagy XO aktivitás a toxikus metabolitok fokozott termelését eredményezi. A csökkent TPMT aktivitás gyakran genetikai polimorfizmusok következménye, míg a csökkent XO aktivitást olyan gyógyszerek közvetíthetik, mint az allopurinol.

Az azatioprin általában jól tolerálható, és sok más hagyományos immunszuppresszánshoz képest kedvező terápiás indexszel rendelkezik. Az azatioprin-kezelés dóziskorlátozó toxicitása a betegek 37%-át érinti. Az azatioprin TPMT-hiányban szenvedő betegeknél a tioguanin nukleotidok jelentős felhalmozódását eredményezi, és klinikailag fokozott hematopoietikus toxicitásban nyilvánul meg, ami súlyos következményekkel járhat. A tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) polimorfizmusok (TPMT*3A, *3C, *2) szűrése prospektívan a betegek körülbelül 10%-át fogja azonosítani. Kínai nyelven a TPMT homozigóta vad típusú, heterozigóta, homozigóta mutációinak gyakorisága 95,3%, 4,7% és 0% volt. A hematológiai szövődményekkel való kapcsolat megalapozottabb, de a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal való kapcsolata ellentmondásos. A másik újonnan azonosított enzim, az inozin-trifoszfát pirofoszfatáz gén (ITPA) genetikai polimorfizmusát az azatioprin egyéb káros hatásaival is összefüggésbe hozták, például influenzaszerű tünetekkel, bőrkiütéssel és hasnyálmirigy-gyulladással. Az ITPA 94C>A allél alacsony gyakorisággal fordul elő a közép- és dél-amerikai populációkban (1-2%), állandó gyakorisággal a kaukázusi és afrikai populációkban (6-7%), és a legmagasabb az ázsiai populációkban (14-19%). ).

Vizsgálatunk célja az volt, hogy meghatározzuk a TMPT(A719G) és ITPA(C94A) mutációk relatív hozzájárulását az AZA-kezelés által kiváltott toxicitás kialakulásához bőrgyógyászati ​​betegekben, és e két genetikai polimorfizmus összefüggését.

A hepatotoxicitást a szérum alanin-transzamináz szintjei határozták meg, amely meghaladja a normál felső határának kétszeresét (50 NE/l), és az AZA megvonása után megszűnt; súlyos hasi fájdalom és 800 NE/l feletti szérumamiláz okozta hasnyálmirigy-gyulladás; neutropenia esetén < 2,0 × 109 sejt neutrofilszámmal.