Korelacja polimorfizmu genetycznego enzymów metabolizujących azatioprynę i korelacja z klinicznymi działaniami niepożądanymi

Dermatolodzy stosują azatioprynę od ponad 30 lat. Ten syntetyczny analog puryny pochodzi z 6-merkaptopuryny. Uważa się, że działa poprzez zakłócanie syntezy kwasu nukleinowego, a ostatnio stwierdzono, że zakłóca aktywację komórek T. Najbardziej uznane zastosowania azatiopryny w dermatologii dotyczą chorób immunobuliotycznych, uogólnionych zaburzeń wypryskowych i fotodermatoz. Azatiopryna jest intensywnie metabolizowana i tylko około 2% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Po uwolnieniu od pochodnej imidazolu ugrupowanie merkaptopuryny podlega metabolizmowi z udziałem 3 konkurencyjnych enzymów. Aktywność 2 enzymów katabolicznych: s-metylotransferazy tiopuryny (TPMT), enzymu o dużym polimorfizmie genetycznym, oraz oksydazy ksantynowej (XO) wytwarza nieaktywne metabolity. Zmniejszona aktywność TPMT lub XO skutkuje zwiększoną produkcją toksycznych metabolitów. Zmniejszona aktywność TPMT jest często konsekwencją polimorfizmów genetycznych, podczas gdy zmniejszona aktywność XO może być spowodowana lekami, takimi jak allopurynol.

Azatiopryna jest na ogół dobrze tolerowana i ma korzystny indeks terapeutyczny w porównaniu z wieloma innymi tradycyjnymi lekami immunosupresyjnymi. Ograniczająca dawkę toksyczność związana z leczeniem azatiopryną dotyczy do 37% pacjentów. Podanie azatiopryny pacjentowi z niedoborem TPMT powoduje znaczną kumulację nukleotydów tioguaninowych, co objawia się klinicznie zwiększoną toksycznością hematopoetyczną z potencjalnie poważnymi konsekwencjami. Badania przesiewowe w kierunku polimorfizmów metylotransferazy tiopuryny (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 pozwolą na prospektywną identyfikację około 10% pacjentów. W języku chińskim zgłoszona częstość występowania homozygotycznej mutacji typu dzikiego, heterozygoty, homozygotycznej mutacji TPMT wynosi odpowiednio 95,3%, 4,7% i 0%. Związek z powikłaniami hematologicznymi jest bardziej ustalony, ale jego związek z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego jest kontrowersyjny. Polimorfizm genetyczny innego nowo zidentyfikowanego enzymu, genu pirofosfatazy trifosforanu inozyny (ITPA), został również powiązany z innymi działaniami niepożądanymi azatiopryny, takimi jak objawy grypopodobne, wysypka i zapalenie trzustki. Allel ITPA 94C>A występuje z niską częstotliwością w populacjach Ameryki Środkowej/Południowej (1-2%), ze stałą częstością w populacjach kaukaskich i afrykańskich (6-7%) i jest najwyższy w populacjach azjatyckich (14-19% ).

Celem naszych badań było określenie względnego udziału mutacji TMPT(A719G) i ITPA(C94A) w rozwoju toksyczności wywołanej leczeniem AZA u pacjentów dermatologicznych oraz wykrycie korelacji tych dwóch polimorfizmów genetycznych.

Hepatotoksyczność definiowano na podstawie poziomu transaminazy alaninowej w surowicy przekraczającego dwukrotność górnej granicy normy (50 j.m./l) i ustępowania po odstawieniu AZA; zapalenie trzustki z silnym bólem brzucha i amylazą w surowicy > 800 IU/l; neutropenia przez liczbę neutrofili < 2,0 × 109 komórek.