Корреляция генетического полиморфизма ферментов, метаболизирующих азатиоприн, и корреляция с клиническими побочными эффектами

Дерматологи используют азатиоприн более 30 лет. Этот синтетический аналог пурина получают из 6-меркаптопурина. Считается, что он действует, нарушая синтез нуклеиновых кислот, и недавно было обнаружено, что он препятствует активации Т-клеток. Наиболее известные применения азатиоприна в дерматологии связаны с иммунобуллезными заболеваниями, генерализованными экзематозными заболеваниями и фотодерматозами. Азатиоприн интенсивно метаболизируется, и только около 2% выводится в неизмененном виде с мочой. После освобождения от производного имидазола меркаптопуриновая часть подвергается метаболизму под действием 3 конкурирующих ферментов. Активность двух катаболических ферментов: тиопурин-s-метилтрансферазы (TPMT), фермента с большим генетическим полиморфизмом, и ксантиноксидазы (XO) приводит к образованию неактивных метаболитов. Снижение активности TPMT или XO приводит к увеличению продукции токсичных метаболитов. Снижение активности TPMT часто является следствием генетического полиморфизма, в то время как снижение активности XO может быть опосредовано такими препаратами, как аллопуринол.

Азатиоприн обычно хорошо переносится и имеет благоприятный терапевтический индекс по сравнению со многими другими традиционными иммунодепрессантами. Дозолимитирующая токсичность при лечении азатиоприном затрагивает до 37% пациентов. Введение азатиоприна больному с дефицитом ТПМТ приводит к значительному накоплению тиогуаниновых нуклеотидов, что клинически проявляется повышенной гемопоэтической токсичностью с потенциально тяжелыми последствиями. Скрининг полиморфизмов тиопуринметилтрансферазы (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 позволит выявить примерно 10% пациентов. В Китае зарегистрированная частота гомозиготной мутации дикого типа, гетерозиготной, гомозиготной мутации TPMT составляет 95,3%, 4,7% и 0% соответственно. Связь с гематологическими осложнениями более установлена, но ее связь с желудочно-кишечными побочными эффектами противоречива. Генетический полиморфизм другого недавно идентифицированного фермента, гена инозинтрифосфатпирофосфатазы (ITPA), также был связан с другими побочными эффектами азатиоприна, такими как гриппоподобные симптомы, сыпь и панкреатит. Аллель ITPA 94C>A встречается с низкой частотой в популяциях Центральной/Южной Америки (1-2%), с постоянной частотой в европеоидной и африканской популяциях (6-7%), а самая высокая - в азиатских популяциях (14-19%). ).

Целью нашего исследования было определить относительный вклад мутаций TMPT(A719G) и ITPA(C94A) в развитие токсичности, вызванной лечением AZA у дерматологических пациентов, и выявить корреляцию этих двух генетических полиморфизмов.

Гепатотоксичность определяли по уровням аланинтрансаминазы в сыворотке, более чем в два раза превышающим верхний предел нормы (50 МЕ/л), и исчезали после отмены AZA; панкреатит с сильными болями в животе и уровнем амилазы в сыворотке > 800 МЕ/л; нейтропения при количестве нейтрофилов < 2,0 × 109 клеток.