硫唑嘌呤代谢酶基因多态性与临床不良反应的相关性

30 多年来，皮肤科医生一直在使用硫唑嘌呤。 这种合成嘌呤类似物衍生自 6-巯基嘌呤。 它被认为通过破坏核酸合成起作用，最近发现它会干扰 T 细胞活化。 硫唑嘌呤在皮肤病学中最受认可的用途是治疗免疫性大疱性疾病、全身性湿疹和光照性皮肤病。 硫唑嘌呤被广泛代谢，只有约 2% 以原形从尿液中排出。 一旦从其咪唑衍生物中释放出来，巯基嘌呤部分就会从 3 种竞争酶中代谢出来。 2 种分解代谢酶硫嘌呤 s-甲基转移酶 (TPMT) 和黄嘌呤氧化酶 (XO) 的活性产生无活性代谢物，TPMT 是一种具有很大遗传多态性的酶。 TPMT 或 XO 活性降低会导致有毒代谢物的产生增加。 TPMT 活性降低通常是遗传多态性的结果，而 XO 活性降低可能由别嘌醇等药物介导。

硫唑嘌呤通常耐受性良好，与许多其他传统免疫抑制剂相比具有良好的治疗指数。 硫唑嘌呤治疗的剂量限制性毒性影响多达 37% 的患者。 对 TPMT 缺陷患者给予硫唑嘌呤会导致硫鸟嘌呤核苷酸的大量积累，并且通过增加的造血毒性在临床上表现出来，并具有潜在的严重后果。 筛查硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 多态性，TPMT*3A、*3C、*2 将前瞻性地识别大约 10% 的患者。 中国报道的TPMT纯合子野生型、杂合子、纯合子突变发生率分别为95.3%、4.7%和0%。 与血液学并发症的关系更为明确，但与胃肠道副作用的关系存在争议。 另一种新发现的酶、肌苷三磷酸焦磷酸酶基因 (ITPA) 的遗传多态性也与硫唑嘌呤的其他不良反应有关，例如流感样症状、皮疹和胰腺炎。 ITPA 94C>A 等位基因在中/南美洲人群中频率较低 (1-2%)，在白种人和非洲人群中频率恒定 (6-7%)，在亚洲人群中频率最高 (14-19%) ).

我们研究的目的是确定 TMPT(A719G) 和 ITPA(C94A) 突变对皮肤科患者 AZA 治疗诱导的毒性发展的相对贡献，并检测这两种基因多态性的相关性。

肝毒性定义为血清丙氨酸转氨酶水平高于正常上限两倍 (50 IU/l) 和停用 AZA 后消退；严重腹痛和血清淀粉酶> 800 IU / l的胰腺炎;中性粒细胞计数 < 2.0 × 109 个细胞的中性粒细胞减少症。