Korrelation af genetisk polymorfi af azathioprin-metaboliserende enzymer og korrelation til kliniske bivirkninger

Dermatologer har brugt azathioprin i mere end 30 år. Denne syntetiske purinanalog er afledt af 6-mercaptopurin. Det menes at virke ved at forstyrre nukleinsyresyntesen og har for nylig vist sig at interferere med T-celleaktivering. De mest anerkendte anvendelser af azathioprin i dermatologi er til immunbulløse sygdomme, generaliserede eksematiske lidelser og fotodermatoser. Azathioprin metaboliseres i vid udstrækning, og kun omkring 2% udskilles uændret i urinen. Når den er befriet for sit imidazolderivat, gennemgår mercaptopurin-delen metabolisme fra 3 konkurrerende enzymer. Aktiviteten af ​​de 2 kataboliske enzymer thiopurin s-methyltransferase (TPMT), et enzym med stor genetisk polymorfi, og xanthinoxidase (XO) producerer inaktive metabolitter. Nedsat TPMT- eller XO-aktivitet resulterer i øget produktion af toksiske metabolitter. Nedsat TPMT-aktivitet er ofte en konsekvens af genetiske polymorfismer, mens nedsat XO-aktivitet kan medieres af medicin såsom allopurinol.

Azathioprin tolereres generelt godt og har et gunstigt terapeutisk indeks sammenlignet med mange andre traditionelle immunsuppressiva. Dosisbegrænsende toksicitet fra azathioprinbehandling påvirker op til 37 % af patienterne. Administration af azathioprin til en patient med TPMT-mangel resulterer i signifikant akkumulering af thioguanin-nukleotider, og det bliver klinisk manifest ved øget hæmatopoietisk toksicitet med potentielt alvorlige konsekvenser. Screening for thiopurinmethyltransferase (TPMT) polymorfismer, TPMT*3A, *3C, *2 vil prospektivt identificere ca. 10 % af patienterne. På kinesisk er den rapporterede forekomst af homozygot vildtype、heterozygot、homozygot mutation af TPMT henholdsvis 95,3 %, 4,7 % og 0 %. Forholdet til hæmatologisk komplikation er mere etableret, men dets forhold til gastrointestinale bivirkninger er kontroversielt. Genetisk polymorfi af det andet nyligt identificerede enzym, inosintriphosphatpyrophosphatasegenet (ITPA) er også blevet forbundet med andre bivirkninger af azathioprin, såsom influenzalignende symptomer, udslæt og pancreatitis. ITPA 94C>En allel findes ved lav frekvens i central-/sydamerikanske populationer (1-2 %), med en konstant frekvens på tværs af kaukasiske og afrikanske populationer (6-7 %) og er højest i asiatiske populationer (14-19 % ).

Målet med vores undersøgelse var at bestemme det relative bidrag af TMPT(A719G) og ITPA(C94A) mutationer til udviklingen af ​​toksicitet induceret af AZA-behandling hos dermatologiske patienter og at påvise korrelationen mellem disse to genetiske polymorfi.

Hepatotoksicitet blev defineret ved serumalanintransaminaseniveauer større end det dobbelte af den øvre normalgrænse (50 IE/l) og opløsning efter seponering af AZA; pancreatitis ved svære mavesmerter og serumamylase > 800 IE/l; neutropeni ved et neutrofiltal på < 2,0 × 109 celler.