Korrelation des genetischen Polymorphismus von Azathioprin-metabolisierenden Enzymen und Korrelation mit klinischen Nebenwirkungen

Dermatologen verwenden Azathioprin seit mehr als 30 Jahren. Dieses synthetische Purin-Analogon ist von 6-Mercaptopurin abgeleitet. Es wird angenommen, dass es durch Unterbrechen der Nukleinsäuresynthese wirkt, und es wurde kürzlich festgestellt, dass es die T-Zell-Aktivierung stört. Die bekanntesten Anwendungen von Azathioprin in der Dermatologie sind Immunbullöse Erkrankungen, generalisierte Ekzemerkrankungen und Lichtdermatosen. Azathioprin wird weitgehend metabolisiert und nur etwa 2 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Sobald die Mercaptopurin-Einheit von ihrem Imidazol-Derivat befreit ist, wird sie von 3 konkurrierenden Enzymen verstoffwechselt. Die Aktivität der 2 katabolischen Enzyme Thiopurin-s-Methyltransferase (TPMT), ein Enzym mit großem genetischen Polymorphismus, und Xanthinoxidase (XO) produziert inaktive Metaboliten. Eine verringerte TPMT- oder XO-Aktivität führt zu einer erhöhten Produktion toxischer Metaboliten. Eine verringerte TPMT-Aktivität ist häufig eine Folge genetischer Polymorphismen, während eine verringerte XO-Aktivität durch Medikamente wie Allopurinol vermittelt werden kann.

Azathioprin ist im Allgemeinen gut verträglich und hat im Vergleich zu vielen anderen traditionellen Immunsuppressiva einen günstigen therapeutischen Index. Die dosislimitierende Toxizität der Behandlung mit Azathioprin betrifft bis zu 37 % der Patienten. Die Verabreichung von Azathioprin an einen Patienten mit TPMT-Mangel führt zu einer signifikanten Akkumulation von Thioguaninnukleotiden und manifestiert sich klinisch durch eine erhöhte hämatopoetische Toxizität mit potenziell schwerwiegenden Folgen. Das Screening auf Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Polymorphismen, TPMT*3A, *3C, *2, wird prospektiv etwa 10 % der Patienten identifizieren. In China beträgt die gemeldete Inzidenz von homozygoter Wildtyp-, heterozygoter, homozygoter Mutation von TPMT 95,3 %, 4,7 % bzw. 0 %. Die Beziehung zu hämatologischen Komplikationen ist etablierter, aber ihre Beziehung zu gastrointestinalen Nebenwirkungen ist umstritten. Der genetische Polymorphismus des anderen neu identifizierten Enzyms, des Inosintriphosphat-Pyrophosphatase-Gens (ITPA), wurde auch mit anderen Nebenwirkungen von Azathioprin wie grippeähnlichen Symptomen, Hautausschlag und Bauchspeicheldrüsenentzündung in Verbindung gebracht. Das ITPA 94C>A-Allel wird mit geringer Häufigkeit in zentral-/südamerikanischen Populationen (1-2 %), mit konstanter Häufigkeit in kaukasischen und afrikanischen Populationen (6-7 %) gefunden und ist am höchsten in asiatischen Populationen (14-19 % ).

Das Ziel unserer Studie war es, den relativen Beitrag von TMPT(A719G)- und ITPA(C94A)-Mutationen zur Entwicklung der durch AZA-Behandlung induzierten Toxizität bei Dermatologiepatienten zu bestimmen und die Korrelation dieser beiden genetischen Polymorphismen nachzuweisen.

Hepatotoxizität wurde durch Alanin-Transaminase-Spiegel im Serum von mehr als dem Doppelten der oberen Normalgrenze (50 IE/l) und Abklingen nach Absetzen von AZA definiert; Pankreatitis durch starke Bauchschmerzen und Serumamylase > 800 IE/l; Neutropenie durch eine Neutrophilenzahl von < 2,0 × 109 Zellen.