Korrelasjon av genetisk polymorfisme av azatioprin-metaboliserende enzymer og korrelasjon til kliniske bivirkninger

Hudleger har brukt azatioprin i mer enn 30 år. Denne syntetiske purinanalogen er avledet fra 6-merkaptopurin. Det antas å virke ved å forstyrre nukleinsyresyntesen og har nylig blitt funnet å forstyrre T-celleaktivering. De mest anerkjente bruksområdene for azatioprin i dermatologi er for immunbulløse sykdommer, generaliserte eksematiske lidelser og fotodermatoser. Azatioprin metaboliseres i stor grad, og bare ca. 2 % skilles ut uendret i urinen. Når den er frigjort fra imidazolderivatet, gjennomgår merkaptopurindelen metabolisme fra 3 konkurrerende enzymer. Aktiviteten til de 2 katabolske enzymene tiopurin s-metyltransferase (TPMT), et enzym med stor genetisk polymorfisme, og xantinoksidase (XO) produserer inaktive metabolitter. Redusert TPMT- eller XO-aktivitet resulterer i økt produksjon av giftige metabolitter. Redusert TPMT-aktivitet er ofte en konsekvens av genetiske polymorfismer, mens redusert XO-aktivitet kan formidles av medisiner som allopurinol.

Azatioprin tolereres generelt godt og har en gunstig terapeutisk indeks sammenlignet med mange andre tradisjonelle immundempende midler. Dosebegrensende toksisitet fra azatioprinbehandling påvirker opptil 37 % av pasientene. Administrering av azatioprin til en pasient med TPMT-mangel resulterer i betydelig akkumulering av tioguaninnukleotider, og det blir klinisk manifestert ved økt hematopoietisk toksisitet, med potensielt alvorlige konsekvenser. Screening for tiopurinmetyltransferase (TPMT) polymorfismer, TPMT*3A, *3C, *2 vil prospektivt identifisere omtrent 10 % av pasientene. På kinesisk er den rapporterte forekomsten av homozygot villtype、heterozygot、homozygot mutasjon av TPMT henholdsvis 95,3 %, 4,7 % og 0 %. Forholdet til hematologisk komplikasjon er mer etablert, men forholdet til gastrointestinale bivirkninger er kontroversielt. Genetisk polymorfisme av det andre nylig identifiserte enzymet, inosintrifosfatpyrofosfatasegenet (ITPA) har også blitt assosiert med andre bivirkninger av azatioprin, slik som influensalignende symptomer, utslett og pankreatitt. ITPA 94C> Et allel finnes med lav frekvens i sentral-/søramerikanske populasjoner (1-2 %), med konstant frekvens på tvers av kaukasiske og afrikanske populasjoner (6-7 %), og er høyest i asiatiske populasjoner (14-19 % ).

Målet med vår studie var å bestemme det relative bidraget til TMPT(A719G) og ITPA(C94A) mutasjoner til utviklingen av toksisitet indusert av AZA-behandling hos dermatologiske pasienter og å oppdage korrelasjonen mellom disse to genetiske polymorfiene.

Levertoksisitet ble definert av serumalanintransaminasenivåer høyere enn to ganger øvre normalgrense (50 IE/l) og oppløsning etter seponering av AZA; pankreatitt ved sterke magesmerter og serumamylase > 800 IE/l; nøytropeni ved et nøytrofiltall på < 2,0 × 109 celler.