Correlação do Polimorfismo Genético das Enzimas Metabolizadoras da Azatioprina e Correlação com Efeitos Adversos Clínicos

Dermatologistas usam azatioprina há mais de 30 anos. Este análogo sintético de purina é derivado da 6-mercaptopurina. Acredita-se que atue interrompendo a síntese de ácidos nucleicos e recentemente descobriu-se que interfere na ativação das células T. Os usos mais reconhecidos da azatioprina em dermatologia são para doenças imunobolhosas, distúrbios eczematosos generalizados e fotodermatoses. A azatioprina é extensivamente metabolizada e apenas cerca de 2% é excretada inalterada na urina. Uma vez liberada de seu derivado imidazólico, a fração mercaptopurina sofre metabolismo de 3 enzimas concorrentes. A atividade das 2 enzimas catabólicas tiopurina s-metiltransferase (TPMT), enzima com grande polimorfismo genético, e xantina oxidase (XO) produz metabólitos inativos. A diminuição da atividade de TPMT ou XO resulta no aumento da produção de metabólitos tóxicos. A diminuição da atividade de TPMT é frequentemente consequência de polimorfismos genéticos, enquanto a diminuição da atividade de XO pode ser mediada por medicamentos como o alopurinol.

A azatioprina é geralmente bem tolerada e tem um índice terapêutico favorável em comparação com muitos outros imunossupressores tradicionais. A toxicidade limitante da dose do tratamento com azatioprina afeta até 37% dos pacientes. A administração de azatioprina a um paciente com deficiência de TPMT resulta em acúmulo significativo de nucleotídeos de tioguanina e se manifesta clinicamente por aumento da toxicidade hematopoiética, com consequências potencialmente graves. A triagem para polimorfismos de tiopurina metiltransferase (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 identificará prospectivamente aproximadamente 10% dos pacientes. Em chinês, a incidência relatada de tipo selvagem homozigoto, heterozigoto, mutação homozigótica de TPMT é de 95,3%, 4,7% e 0%, respectivamente. A relação com complicações hematológicas é mais estabelecida, mas sua relação com efeitos colaterais gastrointestinais é controversa. O polimorfismo genético da outra enzima recentemente identificada, o gene da inosina trifosfato pirofosfatase (ITPA), também foi associado a outros efeitos adversos da azatioprina, como sintomas semelhantes aos da gripe, erupção cutânea e pancreatite. O alelo ITPA 94C>A é encontrado em baixa frequência em populações da América Central/Sul (1-2%), em uma frequência constante em populações caucasianas e africanas (6-7%) e é mais alto em populações asiáticas (14-19% ).

O objetivo do nosso estudo foi determinar a contribuição relativa das mutações TMPT(A719G) e ITPA(C94A) para o desenvolvimento da toxicidade induzida pelo tratamento com AZA em pacientes dermatológicos e detectar a correlação desses dois polimorfismos genéticos.

A hepatotoxicidade foi definida por níveis séricos de alanina transaminase superiores a duas vezes o limite superior normal (50 UI/l) e resolução após a retirada de AZA; pancreatite por dor abdominal intensa e amilase sérica > 800 UI/l; neutropenia por contagem de neutrófilos < 2,0 × 109 células.