Correlatie van genetisch polymorfisme van metaboliserende enzymen van azathioprine en correlatie met klinische bijwerkingen

Dermatologen gebruiken azathioprine al meer dan 30 jaar. Deze synthetische purine-analoog is afgeleid van 6-mercaptopurine. Aangenomen wordt dat het werkt door de nucleïnezuursynthese te verstoren en onlangs is ontdekt dat het de activering van T-cellen verstoort. De meest erkende toepassingen van azathioprine in de dermatologie zijn voor immunobulleuze ziekten, gegeneraliseerde eczemateuze aandoeningen en fotodermatosen. Azathioprine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en slechts ongeveer 2% wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Eenmaal bevrijd van zijn imidazoolderivaat, ondergaat het mercaptopurine-deel metabolisme van 3 concurrerende enzymen. Activiteit van de 2 katabole enzymen thiopurine s-methyltransferase (TPMT), een enzym met een groot genetisch polymorfisme, en xanthine-oxidase (XO) produceert inactieve metabolieten. Verminderde TPMT- of XO-activiteit resulteert in een verhoogde productie van toxische metabolieten. Verminderde TPMT-activiteit is vaak een gevolg van genetische polymorfismen, terwijl verminderde XO-activiteit kan worden gemedieerd door medicijnen zoals allopurinol.

Azathioprine wordt over het algemeen goed verdragen en heeft een gunstige therapeutische index in vergelijking met veel andere traditionele immunosuppressiva. Dosisbeperkende toxiciteit van behandeling met azathioprine treft tot 37% van de patiënten. Toediening van azathioprine aan een patiënt met TPMT-deficiëntie resulteert in significante accumulatie van thioguanine-nucleotiden, en wordt klinisch manifest door verhoogde hematopoëtische toxiciteit, met potentieel ernstige gevolgen. Screening op thiopurine methyltransferase (TPMT) polymorfismen, TPMT*3A, *3C, *2 zal prospectief ongeveer 10% van de patiënten identificeren. In het Chinees is de gerapporteerde incidentie van homozygote wildtype、heterozygote、homozygote mutatie van TPMT respectievelijk 95,3%, 4,7% en 0%. De relatie met hematologische complicatie is meer ingeburgerd, maar de relatie met gastro-intestinale bijwerkingen is controversieel. Genetisch polymorfisme van het andere nieuw geïdentificeerde enzym, inosinetrifosfaatpyrofosfatasegen (ITPA), is ook in verband gebracht met andere bijwerkingen van azathioprine, zoals griepachtige symptomen, huiduitslag en pancreatitis. ITPA 94C>Een allel wordt met een lage frequentie gevonden in Centraal-/Zuid-Amerikaanse populaties (1-2%), met een constante frequentie in Kaukasische en Afrikaanse populaties (6-7%), en is het hoogst in Aziatische populaties (14-19% ).

Het doel van onze studie was om de relatieve bijdrage te bepalen van TMPT(A719G)- en ITPA(C94A)-mutaties aan de ontwikkeling van toxiciteit geïnduceerd door AZA-behandeling bij dermatologiepatiënten en om de correlatie van deze twee genetische polymorfismen te detecteren.

Hepatotoxiciteit werd gedefinieerd door alaninetransaminasespiegels in serum hoger dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarde (50 IE/l) en verdwijnen na stopzetting van AZA; pancreatitis door hevige buikpijn en serumamylase > 800 IE/l; neutropenie door een aantal neutrofielen van < 2,0 × 109 cellen.