Korrelation av genetisk polymorfism av azatioprinmetaboliserande enzymer och korrelation till kliniska biverkningar

Hudläkare har använt azatioprin i mer än 30 år. Denna syntetiska purinanalog härrör från 6-merkaptopurin. Det tros verka genom att störa nukleinsyrasyntesen och har nyligen visat sig störa T-cellsaktiveringen. De mest kända användningarna av azatioprin inom dermatologi är för immunbullösa sjukdomar, generaliserade eksematiska sjukdomar och fotodermatoser. Azatioprin metaboliseras i stor utsträckning och endast cirka 2 % utsöndras oförändrat i urinen. När den väl befriats från sitt imidazolderivat, genomgår merkaptopurindelen metabolism från tre konkurrerande enzymer. Aktiviteten hos de två katabola enzymerna tiopurin s-metyltransferas (TPMT), ett enzym med stor genetisk polymorfism, och xantinoxidas (XO) producerar inaktiva metaboliter. Minskad TPMT- eller XO-aktivitet resulterar i ökad produktion av toxiska metaboliter. Minskad TPMT-aktivitet är ofta en konsekvens av genetiska polymorfismer, medan minskad XO-aktivitet kan förmedlas av mediciner som allopurinol.

Azatioprin tolereras i allmänhet väl och har ett gynnsamt terapeutiskt index jämfört med många andra traditionella immunsuppressiva medel. Dosbegränsande toxicitet från behandling med azatioprin påverkar upp till 37 % av patienterna. Administrering av azatioprin till en patient med TPMT-brist resulterar i betydande ackumulering av tioguaninnukleotider, och det blir kliniskt manifest genom ökad hematopoetisk toxicitet, med potentiellt allvarliga konsekvenser. Screening för tiopurinmetyltransferas (TPMT) polymorfismer, TPMT*3A, *3C, *2 kommer prospektivt att identifiera cirka 10 % av patienterna. På kinesiska är den rapporterade förekomsten av homozygot vildtyp、heterozygot、homozygot mutation av TPMT 95,3 %, 4,7 % respektive 0 %. Förhållandet till hematologisk komplikation är mer etablerat, men dess förhållande till gastrointestinala biverkningar är kontroversiellt. Genetisk polymorfism av det andra nyligen identifierade enzymet, inosintrifosfatpyrofosfatasgenen (ITPA) har också associerats med andra negativa effekter av azatioprin, såsom influensaliknande symtom, hudutslag och pankreatit. ITPA 94C>En allel påträffas med låg frekvens i central-/sydamerikanska populationer (1-2 %), med konstant frekvens över kaukasiska och afrikanska populationer (6-7 %), och är högst i asiatiska populationer (14-19 % ).

Syftet med vår studie var att fastställa det relativa bidraget av TMPT(A719G) och ITPA(C94A) mutationer till utvecklingen av toxicitet inducerad av AZA-behandling hos dermatologiska patienter och att upptäcka korrelationen mellan dessa två genetiska polymorfism.

Hepatotoxicitet definierades av serumalanintransaminasnivåer större än två gånger den övre normala gränsen (50 IE/l) och upplösning efter utsättning av AZA; pankreatit av svår buksmärta och serumamylas > 800 IE/l; neutropeni genom ett neutrofilantal på < 2,0 × 109 celler.