Atsatiopriinia metaboloivien entsyymien geneettisen polymorfismin korrelaatio ja korrelaatio kliinisiin haittavaikutuksiin

Ihotautilääkärit ovat käyttäneet atsatiopriinia yli 30 vuoden ajan. Tämä synteettinen puriinianalogi on johdettu 6-merkaptopuriinista. Sen uskotaan vaikuttavan häiritsemällä nukleiinihapposynteesiä, ja sen on hiljattain havaittu häiritsevän T-solujen aktivaatiota. Atsatiopriinin tunnetuimpia käyttötarkoituksia ihotautien hoidossa ovat immunobulloosseet sairaudet, yleistyneet eksematoottiset sairaudet ja fotodermatoosit. Atsatiopriini metaboloituu laajalti, ja vain noin 2 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Kun merkaptopuriiniosa on vapautettu imidatsolijohdannaistaan, se metaboloituu 3 kilpailevasta entsyymistä. Kahden katabolisen entsyymin, tiopuriini-s-metyylitransferaasin (TPMT), entsyymin, jolla on suuri geneettinen polymorfismi, ja ksantiinioksidaasin (XO) aktiivisuus tuottaa inaktiivisia metaboliitteja. Vähentynyt TPMT- tai XO-aktiivisuus johtaa myrkyllisten metaboliittien lisääntyneeseen tuotantoon. Vähentynyt TPMT-aktiivisuus on usein seurausta geneettisistä polymorfismista, kun taas alentunut XO-aktiivisuus voi johtua lääkkeistä, kuten allopurinolista.

Atsatiopriini on yleensä hyvin siedetty ja sillä on suotuisa terapeuttinen indeksi verrattuna moniin muihin perinteisiin immunosuppressantteihin. Atsatiopriinihoidon annosta rajoittava toksisuus vaikuttaa jopa 37 %:iin potilaista. Atsatiopriinin antaminen potilaalle, jolla on TPMT-puutos, johtaa merkittävään tioguaniininukleotidien kertymiseen, ja se ilmenee kliinisesti lisääntyneenä hematopoieettisena toksisuutena, jolla voi olla vakavia seurauksia. Tiopuriinimetyylitransferaasin (TPMT) polymorfismien, TPMT*3A, *3C, *2, seulonta tunnistaa prospektiivisesti noin 10 % potilaista. Kiinassa TPMT:n homotsygoottisen villityypin, heterotsygoottisen, homotsygoottisen mutaation ilmaantuvuus on 95,3 %, 4,7 % ja 0 %. Suhde hematologisiin komplikaatioihin on vakiintunut, mutta sen suhde maha-suolikanavan sivuvaikutuksiin on kiistanalainen. Toisen äskettäin tunnistetun entsyymin, inosiinitrifosfaattipyrofosfataasigeenin (ITPA) geneettinen polymorfismi on yhdistetty myös muihin atsatiopriinin haittavaikutuksiin, kuten flunssan kaltaisiin oireisiin, ihottumaan ja haimatulehdukseen. ITPA 94C>A-alleelia esiintyy harvoin Keski-/Etelä-Amerikan populaatioissa (1–2 %), tasaisesti valkoihoisissa ja afrikkalaisissa populaatioissa (6–7 %) ja korkein aasialaisissa populaatioissa (14–19 %). ).

Tutkimuksemme tavoitteena oli määrittää TMPT(A719G)- ja ITPA(C94A)-mutaatioiden suhteellinen osuus AZA-hoidon aiheuttaman toksisuuden kehittymisestä ihotautipotilailla ja havaita näiden kahden geneettisen polymorfismin korrelaatio.

Maksatoksisuus määriteltiin seerumin alaniinitransaminaasitasoilla, jotka ylittivät kaksi kertaa normaalin ylärajan (50 IU/l) ja erottumisen AZA:n lopettamisen jälkeen; haimatulehdus kovasta vatsakipusta ja seerumin amylaasipitoisuudesta > 800 IU/l; neutropeniaa, kun neutrofiilien määrä on < 2,0 × 109 solua.