Korelace genetického polymorfismu enzymů metabolizujících azathioprin a korelace s klinickými nežádoucími účinky

Dermatologové používají azathioprin již více než 30 let. Tento syntetický purinový analog je odvozen od 6-merkaptopurinu. Předpokládá se, že působí tak, že narušuje syntézu nukleových kyselin a nedávno bylo zjištěno, že interferuje s aktivací T-buněk. Nejuznávanější použití azathioprinu v dermatologii je pro imunobulózní onemocnění, generalizované ekzémové poruchy a fotodermatózy. Azathioprin je rozsáhle metabolizován a pouze asi 2 % se vyloučí v nezměněné podobě močí. Jakmile se merkaptopurinová část zbaví svého imidazolového derivátu, podstoupí metabolismus ze 3 konkurenčních enzymů. Aktivita 2 katabolických enzymů thiopurin s-methyltransferázy (TPMT), enzymu s velkým genetickým polymorfismem, a xanthinoxidázy (XO) produkuje neaktivní metabolity. Snížená aktivita TPMT nebo XO má za následek zvýšenou produkci toxických metabolitů. Snížená aktivita TPMT je často důsledkem genetických polymorfismů, zatímco snížená aktivita XO může být zprostředkována léky, jako je alopurinol.

Azathioprin je obecně dobře snášen a má příznivý terapeutický index ve srovnání s mnoha jinými tradičními imunosupresivy. Toxicita limitující dávku z léčby azathioprinem postihuje až 37 % pacientů. Podávání azathioprinu pacientovi s deficitem TPMT vede k významné akumulaci thioguaninových nukleotidů a klinicky se projevuje zvýšenou hematopoetickou toxicitou s potenciálně vážnými následky. Screening na polymorfismus thiopurin methyltransferázy (TPMT), TPMT*3A, *3C, *2 prospektivně identifikuje přibližně 10 % pacientů. V čínštině je hlášená incidence homozygotní, heterozygotní, homozygotní mutace TPMT divokého typu 95,3 %, 4,7 % a 0 %. Vztah k hematologickým komplikacím je více prokázaný, ale jeho vztah ke gastrointestinálním vedlejším účinkům je kontroverzní. Genetický polymorfismus dalšího nově identifikovaného enzymu, genu pro inosintrifosfát pyrofosfatázu (ITPA), byl také spojován s dalšími nežádoucími účinky azathioprinu, jako jsou příznaky podobné chřipce, vyrážka a pankreatitida. Alela ITPA 94C>A se vyskytuje s nízkou frekvencí v populacích Střední/Jihoamerické populace (1–2 %), s konstantní frekvencí v kavkazské a africké populaci (6–7 %) a nejvyšší je u asijských populací (14–19 %) ).

Cílem naší studie bylo určit relativní příspěvek mutací TMPT(A719G) a ITPA(C94A) k rozvoji toxicity indukované léčbou AZA u dermatologických pacientů a zjistit korelaci těchto dvou genetických polymorfismů.

Hepatotoxicita byla definována hladinami sérové ​​alanintransaminázy vyššími než dvojnásobek horní normální hranice (50 IU/l) a vymizením po vysazení AZA; pankreatitida způsobená silnou bolestí břicha a sérovou amylázou > 800 IU/l; neutropenie při počtu neutrofilů < 2,0 × 109 buněk.