Etude de Pharmacocinétique et Pharmacodynamique de l'Artésunate chez la Femme Enceinte en République Démocratique du Congo

Chaque année, environ 25 millions de femmes africaines tombent enceintes et sont exposées au risque d'infection par le paludisme à Plasmodium falciparum pendant la grossesse [OMS]. Les effets indésirables du paludisme pendant la grossesse comprennent un risque accru d'anémie maternelle, de faible poids à la naissance et de mortalité infantile. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande que le traitement préventif intermittent (TPI) du paludisme soit utilisé systématiquement chez les femmes enceintes vivant dans des régions d'Afrique où l'infection palustre est endémique. Le TPI implique l'administration présomptive périodique d'un traitement antipaludique à toutes les femmes enceintes dans le cadre des soins prénatals de routine.

Cette stratégie s'est avérée efficace dans une grande partie de l'Afrique subsaharienne où les installations de diagnostic sont souvent indisponibles et où les femmes enceintes courent un risque élevé d'infection palustre [OMS 2005]. Ceci est représentatif de notre site d'étude à Kinshasa, en République démocratique du Congo (RDC), où une étude pilote de 2004 menée par le Réseau mondial de recherche sur la santé des femmes et des enfants (GN) a révélé que la prévalence du paludisme chez les femmes enceintes était de 34,3 % [ communication personnelle, Tshefu]. Actuellement, la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est le médicament recommandé par l'OMS pour la prévention du paludisme pendant la grossesse où la transmission du paludisme à Plasmodium falciparum est stable et où la résistance à la SP est faible.

La RDC est une zone de transmission stable du paludisme. Dans les zones de transmission stables, les adultes non enceintes ont des niveaux élevés d'immunité contre le paludisme et ne tombent généralement pas gravement malades en cas d'infection. Cependant, les femmes enceintes, en particulier les primigestes, ont une sensibilité accrue au paludisme. Les femmes enceintes ne sont pas protégées par l'immunité acquise en dehors de la grossesse car les parasites sont exposés à des antigènes différents pendant la grossesse et hors de la grossesse. De plus, l'infection à Plasmodium falciparum pendant la grossesse peut entraîner une anémie et peut affecter le transport placentaire des nutriments, entraînant la naissance de nourrissons de faible poids à la naissance avec un risque accru de mortalité infantile [Steketee, 2001]. Dans une étude pilote de 2004 menée par le Réseau mondial dans deux grandes maternités à Kinshasa, en RDC, 34,3 % (182/530) des femmes enceintes avaient une goutte épaisse positive pour le paludisme [communication personnelle, Tshefu].

Actuellement, à Kinshasa, en RDC, la norme de soins pour le traitement IPT du paludisme pendant la grossesse consiste à administrer 1500 mg de sulfadoxine avec 75 mg de pyriméthamine au cours du deuxième trimestre (après le quatrième mois et généralement en association avec le rapport de la mère sur l'accélération fœtale) et à nouveau au cours du troisième trimestre, entre 28 et 32 ​​semaines de gestation. La SP s'est avérée sans danger lorsqu'elle est utilisée comme TPI chez les femmes enceintes ; les études cliniques n'ont montré aucun événement indésirable grave ou cas d'ictère nucléaire et il n'y a pas eu de différence significative dans le taux d'avortements spontanés, d'accouchements prématurés ou de décès néonatals entre le TPI/SP et d'autres interventions [Newman, 2004].

Depuis les années 1980, la résistance à la SP en Afrique et en Asie n'a cessé d'augmenter. Les données de 1999-2000 du Réseau d'Afrique de l'Est pour la surveillance du traitement antipaludique ont indiqué que l'échec de la SP in vivo sur certains sites au Kenya était supérieur à 25 % et avait atteint 45 % sur un site en Tanzanie. Des foyers de résistance à la SP de niveau faible à modéré existent dans toute l'Afrique [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. La résistance est susceptible de progresser géographiquement et rapidement si rien n'est fait pour interrompre ce cours. L'une des raisons des taux d'échec de plus en plus élevés de la SP peut être la résistance croisée récemment observée entre la SP et le cotrimoxazole (sulfaméthoxazole-triméthoprime) chez Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Une deuxième raison possible est que la longue demi-vie du médicament peut entraîner un maintien prolongé des concentrations sous-thérapeutiques du médicament dans le plasma [Nzila, 2000].

La résistance de Plasmodium falciparum à la SP à Kinshasa semble être faible, mais sur le point d'augmenter avec la pression sélective. En 2000, un essai d'efficacité médicamenteuse in vivo chez des enfants a révélé que 94,5 % des sujets répondaient adéquatement à la SP [Kazadi, 2003]. Ces résultats ont été corroborés par le génotypage d'échantillons cliniques de femmes enceintes dans le cadre de l'étude pilote de 2004 menée par le Réseau mondial à Kinshasa sur les marqueurs moléculaires de la résistance aux médicaments [communication personnelle, Tshefu]. Les marqueurs moléculaires sont utilisés pour étudier le développement et l'évolution de la résistance aux médicaments. La résistance à la SP est associée à des mutations dans les gènes DHFR et DHPS. La présence d'une mutation quintuplée (51, 59, 108, 437 et 540) est le plus fortement associée à la résistance à la SP. Seuls 4,1 % des échantillons cliniques de l'étude pilote contenaient la mutation quintuplée, ce qui suggère que la résistance aux médicaments était minime au moment où l'étude a été menée. Cependant, 33,2% des échantillons se sont avérés être à une mutation de la mutation quintuplée, ce qui indique qu'une résistance complète à la SP (5 mutations) est susceptible de se produire bientôt. Par conséquent, si une pression sélective adéquate était appliquée, par ex. par l'utilisation généralisée de la SP, comme c'est actuellement le cas en RDC, la prévalence de la mutation quintuplée et l'échec du traitement dû à la résistance aux médicaments augmenteraient considérablement.

La pharmacorésistance à la SP s'est propagée plus rapidement dans la partie orientale de la RDC, à quelque 2 000 kilomètres (km) de Kinshasa. Un rapport d'une étude in vivo sur l'efficacité des médicaments menée en 2001 à Bukavu, situé à la frontière rwandaise dans l'est de la RDC, a rapporté que 85,0 % des enfants ont répondu de manière adéquate à la SP [Kazadi, 2003] ; cependant, une étude ultérieure sur l'efficacité des médicaments à Rutshuru, également située à la frontière entre le Rwanda et l'Ouganda à l'est de la RDC, à environ 200 km au sud de Bukavu, a démontré que seulement 39,4 % des enfants répondaient de manière adéquate au traitement [Kazadi, communication personnelle]. De plus, 43,4 % de ces échantillons cliniques contenaient la mutation quintuplée [Alker, communication personnelle]. Compte tenu de cette augmentation de la résistance à la SP dans l'est de la RDC et de la probabilité d'une résistance accrue à Kinshasa, il est nécessaire de commencer à explorer d'autres alternatives à la SP.

Alors que la pharmacocinétique de l'artémisinine est bien connue chez les adultes non enceintes, on en sait peu sur la pharmacocinétique spécifique de l'artémisinine chez les femmes enceintes, en particulier les femmes enceintes dans les pays en développement. Les dosages des médicaments doivent souvent être ajustés en raison des changements physiologiques et métaboliques associés à la grossesse. Le but de cette étude est de déterminer la dose d'artésunate la plus appropriée à utiliser chez les femmes enceintes afin de commencer à étudier les combinaisons d'artésunate et d'artésunate comme options pour l'IPT.