Studie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Artesunat bei Schwangeren in der Demokratischen Republik Kongo

Jährlich werden etwa 25 Millionen afrikanische Frauen schwanger und sind während der Schwangerschaft einem Malariarisiko durch Plasmodium falciparum ausgesetzt [WHO]. Zu den Nebenwirkungen von Malaria während der Schwangerschaft gehören ein erhöhtes Risiko für mütterliche Anämie, niedriges Geburtsgewicht (LBW) und Kindstod. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt, dass die intermittierende präventive Behandlung (IPT) von Malaria routinemäßig bei schwangeren Frauen angewendet wird, die in Gebieten Afrikas leben, in denen Malariainfektionen endemisch sind. Die IPT umfasst die periodische mutmaßliche Verabreichung einer Malariabehandlung an alle schwangeren Frauen als Teil der routinemäßigen vorgeburtlichen Betreuung.

Diese Strategie hat sich in weiten Teilen Afrikas südlich der Sahara als wirksam erwiesen, wo diagnostische Einrichtungen oft nicht verfügbar sind und schwangere Frauen einem hohen Risiko einer Malariainfektion ausgesetzt sind [WHO 2005]. Dies ist repräsentativ für unseren Studienstandort in Kinshasa, Demokratische Republik Kongo (DRK), wo eine 2004 vom Global Network for Women's and Children's Health Research (GN) durchgeführte Pilotstudie ergab, dass die Prävalenz von Malaria bei schwangeren Frauen 34,3 % betrug [ persönliche Mitteilung, Tshefu]. Derzeit ist Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) das von der WHO empfohlene Medikament zur Vorbeugung von Malaria während der Schwangerschaft, wenn die Übertragung von Malaria durch Plasmodium falciparum stabil und die Resistenz gegen SP gering ist.

Die Demokratische Republik Kongo ist ein Gebiet mit stabiler Malariaübertragung. In stabilen Übertragungsgebieten haben nicht schwangere Erwachsene eine hohe Immunität gegen Malaria und erkranken normalerweise nicht schwer an einer Infektion. Schwangere Frauen, insbesondere Erstgeborene, haben jedoch eine erhöhte Anfälligkeit für Malaria. Schwangere sind nicht durch die im nichtschwangeren Zustand erworbene Immunität geschützt, da Parasiten in der Schwangerschaft anderen Antigenen ausgesetzt sind als im nichtschwangeren Zustand. Darüber hinaus kann eine Infektion mit Plasmodium falciparum in der Schwangerschaft zu Anämie führen und den Nährstofftransport durch die Plazenta beeinträchtigen, was zur Geburt von Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht und einem erhöhten Risiko für Säuglingssterblichkeit führt [Steketee, 2001]. In einer 2004 vom Global Network durchgeführten Pilotstudie in zwei großen Entbindungskliniken in Kinshasa, Demokratische Republik Kongo, waren 34,3 % (182/530) der schwangeren Frauen dicker Abstrich positiv für Malaria [persönliche Mitteilung, Tshefu].

Derzeit besteht in Kinshasa, Demokratische Republik Kongo, die Standardbehandlung für die IPT-Behandlung von Malaria während der Schwangerschaft in der Verabreichung von 1500 mg Sulfadoxin mit 75 mg Pyrimethamin während des zweiten Trimesters (nach dem vierten Monat und normalerweise in Verbindung mit dem Bericht der Mutter über fetale Beschleunigung) und erneut während des dritten Trimesters zwischen der 28. und 32. Schwangerschaftswoche. SP hat sich als sicher erwiesen, wenn es als IPT bei schwangeren Frauen verwendet wird; Klinische Studien haben weder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Fälle von Kernikterus gezeigt, noch gab es einen signifikanten Unterschied in der Rate spontaner Aborte, Frühgeburten oder Todesfälle bei Neugeborenen zwischen IPT/SP und anderen Interventionen [Newman, 2004].

Seit den 1980er Jahren hat der SP-Widerstand in Afrika und Asien stetig zugenommen. Die Daten von 1999-2000 des East African Network for Monitoring Anti-Malaria Treatment zeigten, dass das In-vivo-SP-Versagen an einigen Standorten in Kenia mehr als 25 % betrug und an einem Standort in Tansania 45 % erreicht hatte. In ganz Afrika gibt es Schwerpunktbereiche mit geringer bis mittlerer SP-Resistenz [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Der Widerstand wird wahrscheinlich geografisch und schnell voranschreiten, wenn nichts unternommen wird, um diesen Kurs zu unterbrechen. Einer der Gründe für die zunehmend hohen SP-Versagensraten könnte die kürzlich beobachtete Kreuzresistenz zwischen SP und Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol-Trimethoprim) bei Plasmodium falciparum sein [Lyer, 2001]. Ein zweiter möglicher Grund ist, dass die lange Halbwertszeit des Medikaments zu einer verlängerten Aufrechterhaltung subtherapeutischer Konzentrationen des Medikaments im Plasma führen kann [Nzila, 2000].

Die Resistenz von Plasmodium falciparum gegen SP in Kinshasa scheint gering zu sein, steht aber kurz davor, mit selektivem Druck zuzunehmen. Im Jahr 2000 ergab eine In-vivo-Studie zur Arzneimittelwirksamkeit bei Kindern, dass 94,5 % der Probanden angemessen auf SP ansprachen [Kazadi, 2003]. Diese Ergebnisse wurden durch die Genotypisierung klinischer Proben von schwangeren Frauen in der 2004 vom Global Network in Kinshasa durchgeführten Pilotstudie für molekulare Marker für Arzneimittelresistenz bestätigt [persönliche Mitteilung, Tshefu]. Molekulare Marker werden verwendet, um die Entwicklung und Evolution von Arzneimittelresistenzen zu erfassen. SP-Resistenz ist mit Mutationen in den Genen DHFR und DHPS assoziiert. Das Vorhandensein einer Quintuplet-Mutation (51, 59, 108, 437 und 540) ist am stärksten mit SP-Resistenz assoziiert. Nur 4,1 % der klinischen Proben in der Pilotstudie enthielten die Quintuplet-Mutation, was darauf hindeutet, dass die Arzneimittelresistenz zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie minimal war. Es wurde jedoch festgestellt, dass 33,2 % der Proben eine Mutation von der Quintuplet-Mutation entfernt waren, was darauf hinweist, dass eine vollständige SP-Resistenz (5 Mutationen) wahrscheinlich bald auftreten wird. Wenn daher ein angemessener selektiver Druck ausgeübt würde, z.B. Durch den weit verbreiteten Einsatz von SP, wie er derzeit in der Demokratischen Republik Kongo praktiziert wird, würde die Prävalenz der Quintuplet-Mutation und das Behandlungsversagen aufgrund von Arzneimittelresistenzen dramatisch zunehmen.

Die Arzneimittelresistenz gegen SP hat sich im östlichen Teil der Demokratischen Republik Kongo, etwa 2000 Kilometer (km) von Kinshasa entfernt, schneller ausgebreitet. Ein Bericht aus einer In-vivo-Studie zur Wirksamkeit von Arzneimitteln aus dem Jahr 2001 in Bukavu an der ruandischen Grenze in der östlichen Demokratischen Republik Kongo berichtete, dass 85,0 % der Kinder angemessen auf SP ansprachen [Kazadi, 2003]; jedoch zeigte eine anschließende Arzneimittelwirksamkeitsstudie in Rutshuru, ebenfalls an der Grenze zwischen Ruanda und Uganda in der östlichen Demokratischen Republik Kongo, etwa 200 km südlich von Bukavu, dass nur 39,4 % der Kinder angemessen auf die Behandlung ansprachen [Kazadi, persönliche Mitteilung]. Außerdem enthielten 43,4 % dieser klinischen Proben die Quintuplet-Mutation [Alker, persönliche Mitteilung]. Angesichts dieses Anstiegs der Resistenz gegen SP im Osten der Demokratischen Republik Kongo und der Wahrscheinlichkeit einer erhöhten Resistenz in Kinshasa ist es notwendig, damit zu beginnen, andere Alternativen für SP zu untersuchen.

Während die Pharmakokinetik von Artemisinin bei nicht schwangeren Erwachsenen gut bekannt ist, ist wenig über die spezifische Pharmakokinetik von Artemisinin bei schwangeren Frauen bekannt, insbesondere bei schwangeren Frauen in Entwicklungsländern. Dosierungen von Arzneimitteln müssen oft aufgrund physiologischer und metabolischer Veränderungen im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft angepasst werden. Das Ziel dieser Studie ist es, die am besten geeignete Dosierung von Artesunat für die Anwendung bei schwangeren Frauen zu bestimmen, um mit der Untersuchung von Artesunat und Artesunat-Kombinationen als Optionen für IPT zu beginnen.