Az artesunat farmakokinetikájának és farmakodinamikájának vizsgálata terhes nőknél a Kongói Demokratikus Köztársaságban

Évente körülbelül 25 millió afrikai nő esik teherbe, és fennáll a Plasmodium falciparum maláriafertőzés veszélye a terhesség alatt [WHO]. A malária terhesség alatti káros hatásai közé tartozik az anyai vérszegénység, az alacsony születési súly (LBW) és a csecsemőhalál fokozott kockázata. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a malária időszakos megelőző kezelésének (IPT) rutinszerű alkalmazását javasolja Afrika olyan területein élő terhes nőknél, ahol a maláriafertőzés endémiás. Az IPT magában foglalja a maláriaellenes kezelés időszakos, feltételezett alkalmazását minden terhes nő számára a rutin terhesgondozás részeként.

Ez a stratégia hatékonynak bizonyult a szubszaharai Afrika nagy részén, ahol gyakran nem állnak rendelkezésre diagnosztikai létesítmények, és a terhes nőknél nagy a maláriafertőzés kockázata [WHO 2005]. Ez a Kongói Demokratikus Köztársaságban (Kongói Demokratikus Köztársaság) Kinshasában található vizsgálati helyszínünkre jellemző, ahol a Női és Gyermekegészségügyi Kutatások Globális Hálózata (GN) által 2004-ben végzett kísérleti tanulmány kimutatta, hogy a malária prevalenciája terhes nők körében 34,3% volt. személyes kommunikáció, Tshefu]. Jelenleg a szulfadoxin-pirimetamin (SP) a WHO által javasolt gyógyszer a terhesség alatti malária megelőzésére, ahol a Plasmodium falciparum malária átvitele stabil, és ahol alacsony az SP-vel szembeni rezisztencia.

A Kongói Demokratikus Köztársaság a malária stabil átvitelének területe. A stabil átviteli területeken a nem terhes felnőttek magas immunitásúak a maláriával szemben, és általában nem betegszenek meg súlyosan fertőzéstől. A terhes nők, különösen a primigravidák azonban fokozottan hajlamosak a maláriára. A terhes nőket nem védi a nem terhes állapotban szerzett immunitás, mivel a paraziták terhesség alatt más antigéneknek vannak kitéve, mint nem terhes állapotban. Ezenkívül a Plasmodium falciparum fertőzés a terhesség alatt vérszegénységhez vezethet, és befolyásolhatja a méhlepény tápanyag-transzportját, így alacsony születési súlyú csecsemők születhetnek, akiknél megnövekszik a csecsemőhalandóság kockázata [Steketee, 2001]. Egy 2004-es kísérleti tanulmányban, amelyet a Globális Hálózat végzett két nagy szülészeti klinikán a Kongói Demokratikus Köztársaságban, Kinshasában, a terhes nők 34,3%-a (182/530) volt vastag kenet pozitív maláriára [személyes kommunikáció, Tshefu].

Jelenleg Kinshasában, a Kongói Demokratikus Köztársaságban a malária terhesség alatti IPT-kezelésének standardja 1500 mg szulfadoxin és 75 mg pirimetamin beadása a második trimeszterben (a negyedik hónap után, és általában az anya magzati gyorsulási jelentésével összefüggésben) és újra. a harmadik trimeszterben, a terhesség 28-32. hete között. Az SP biztonságosnak bizonyult, ha terhes nőknél IPT-ként használják; A klinikai vizsgálatok nem mutattak ki súlyos nemkívánatos eseményeket vagy kernicterus eseteket, és nem volt szignifikáns különbség a spontán vetélések, koraszülések vagy újszülöttkori halálozások arányában az IPT/SP és más beavatkozások között [Newman, 2004].

Az 1980-as évek óta az SP-rezisztencia Afrikában és Ázsiában folyamatosan növekszik. A maláriaellenes kezelést figyelő kelet-afrikai hálózat 1999-2000-es adatai azt mutatták, hogy az in vivo SP-hiba egyes kenyai helyeken meghaladta a 25%-ot, és Tanzániában egy helyen elérte a 45%-ot. Az alacsony és közepes szintű SP-rezisztencia fókuszterületei Afrika-szerte léteznek [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Az ellenállás valószínűleg földrajzilag és gyorsan fejlődik, ha nem teszünk semmit, hogy megszakítsa ezt az utat. Az egyre magasabb SP meghibásodási arányok egyik oka az SP és a kotrimoxazol (szulfametoxazol-trimetoprim) között nemrégiben megfigyelt keresztrezisztencia lehet Plasmodium falciparumban [Lyer, 2001]. A másik lehetséges ok az, hogy a gyógyszer hosszú felezési ideje a gyógyszer szubterápiás koncentrációjának elhúzódó fenntartásához vezethet a plazmában [Nzila, 2000].

A Plasmodium falciparum rezisztenciája SP-vel szemben Kinshasában alacsonynak tűnik, de a szelektív nyomás hatására növekszik. 2000-ben egy gyermekeken végzett in vivo gyógyszerhatékonysági vizsgálat azt találta, hogy az alanyok 94,5%-a megfelelően reagált az SP-re [Kazadi, 2003]. Ezeket az eredményeket megerősítette a terhes nőktől származó klinikai minták genotipizálása a 2004-es kísérleti tanulmányban, amelyet a kinshasai Global Network végzett a gyógyszerrezisztencia molekuláris markereivel kapcsolatban [személyes kommunikáció, Tshefu]. A molekuláris markereket a gyógyszerrezisztencia kialakulásának és evolúciójának felmérésére használják. Az SP rezisztencia a DHFR és a DHPS gének mutációihoz kapcsolódik. Egy ötös mutáció (51, 59, 108, 437 és 540) jelenléte a legerősebben kapcsolódik az SP rezisztenciához. A kísérleti vizsgálatban a klinikai minták mindössze 4,1%-a tartalmazta az ötös mutációt, ami arra utal, hogy a gyógyszerrezisztencia minimális volt a vizsgálat időpontjában. Mindazonáltal a minták 33,2%-a egy mutációra van az ötös mutációtól, ami azt jelzi, hogy a teljes SP-rezisztencia (5 mutáció) hamarosan bekövetkezik. Ezért ha megfelelő szelektív nyomást alkalmaztunk, pl. az SP széles körben elterjedt használatával, ahogyan azt a Kongói Demokratikus Köztársaságban jelenleg is alkalmazzák, drámaian megnőne az ötös mutáció és a gyógyszerrezisztencia miatti kezelési sikertelenség előfordulása.

Az SP elleni kábítószer-ellenállás gyorsabban terjedt el a KDK keleti részén, Kinshasától mintegy 2000 kilométerre. Egy 2001-ben, a ruandai határon, a Kongói Demokratikus Köztársaság keleti részén fekvő Bukavuban végzett in vivo gyógyszer-hatékonysági vizsgálatról készült jelentés arról számolt be, hogy a gyermekek 85,0%-a megfelelően reagált a SP-re [Kazadi, 2003]; egy későbbi gyógyszer-hatékonysági vizsgálat azonban Rutshuruban, amely szintén a Kongói Demokratikus Köztársaság keleti részének Ruanda/Uganda határán található, körülbelül 200 km-re Bukavutól délre, azt mutatta, hogy a gyermekeknek csak 39,4%-a reagált megfelelően a kezelésre [Kazadi, személyes kommunikáció]. Ezen túlmenően ezen klinikai minták 43,4%-a tartalmazta az ötös mutációt [Alker, személyes kommunikáció]. Tekintettel a SP-vel szembeni rezisztencia növekedésére a Kongói Demokratikus Köztársaság keleti részén, valamint a fokozott rezisztencia valószínűségére Kinshasában, el kell kezdeni az SP más alternatíváinak feltárását.

Míg az artemisinin farmakokinetikája jól ismert nem terhes felnőtteknél, keveset tudunk az artemisinin specifikus farmakokinetikájáról a terhes nőknél, különösen a fejlődő országokban élő terhes nőknél. A terhességgel összefüggő fiziológiai és anyagcsere-változások miatt gyakran módosítani kell a gyógyszerek adagját. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy meghatározza az arteszunát legmegfelelőbb adagját terhes nők számára annak érdekében, hogy megkezdődjön az arteszunát és az arteszunát kombinációk vizsgálata az IPT alternatívájaként.