Studio di farmacocinetica e farmacodinamica dell'artesunato nelle donne in gravidanza nella Repubblica Democratica del Congo

Ogni anno, circa 25 milioni di donne africane rimangono incinte e sono a rischio di infezione da malaria da Plasmodium falciparum durante la gravidanza [OMS]. Gli effetti avversi della malaria durante la gravidanza includono un aumento del rischio di anemia materna, basso peso alla nascita (LBW) e morte infantile. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda che il trattamento preventivo intermittente (IPT) della malaria sia utilizzato di routine nelle donne in gravidanza che vivono in aree dell'Africa dove l'infezione da malaria è endemica. L'IPT prevede la presunta somministrazione periodica di un trattamento antimalarico a tutte le donne in gravidanza come parte delle cure prenatali di routine.

Questa strategia si è dimostrata efficace in gran parte dell'Africa sub-sahariana, dove le strutture diagnostiche sono spesso non disponibili e le donne incinte sono ad alto rischio di infezione da malaria [WHO 2005]. Questo è rappresentativo del nostro sito di studio a Kinshasa, nella Repubblica Democratica del Congo (RDC), dove uno studio pilota del 2004 condotto dal Global Network for Women's and Children's Health Research (GN) ha rivelato che la prevalenza della malaria nelle donne in gravidanza era del 34,3% [ comunicazione personale, Tshefu]. Attualmente la sulfadossina-pirimetamina (SP) è il farmaco raccomandato dall'OMS per la prevenzione della malaria durante la gravidanza, dove la trasmissione della malaria da Plasmodium falciparum è stabile e dove la resistenza alla SP è bassa.

La RDC è un'area di trasmissione stabile della malaria. Nelle aree stabili di trasmissione, gli adulti non gravidi hanno alti livelli di immunità alla malaria e di solito non si ammalano gravemente con l'infezione. Tuttavia, le donne incinte, in particolare le primigravide, hanno una maggiore suscettibilità alla malaria. Le donne in gravidanza non sono protette dall'immunità acquisita nello stato non gravido perché i parassiti sono esposti ad antigeni diversi in gravidanza rispetto allo stato non gravido. Inoltre, l'infezione da Plasmodium falciparum in gravidanza può portare ad anemia e può influenzare il trasporto dei nutrienti placentari, con conseguente nascita di neonati di basso peso alla nascita con un aumentato rischio di mortalità infantile [Steketee, 2001]. In uno studio pilota del 2004 condotto dal Global Network in due grandi cliniche ostetriche a Kinshasa, RDC, il 34,3% (182/530) delle donne incinte risultava positivo alla malaria con uno spesso striscio [comunicazione personale, Tshefu].

Attualmente, a Kinshasa, RDC, lo standard di cura per il trattamento IPT della malaria durante la gravidanza è la somministrazione di 1500 mg di sulfadossina con 75 mg di pirimetamina durante il secondo trimestre (dopo il quarto mese e di solito in associazione con la segnalazione della madre di accelerazione fetale) e di nuovo durante il terzo trimestre, tra le 28 e le 32 settimane di gestazione. SP ha dimostrato di essere sicuro se usato come IPT nelle donne in gravidanza; gli studi clinici non hanno mostrato eventi avversi gravi o casi di kernicterus né vi è stata una differenza significativa nel tasso di aborti spontanei, parti prematuri o morti neonatali tra IPT/SP e altri interventi [Newman, 2004].

Dagli anni '80, la resistenza di SP in Africa e in Asia è in costante aumento. I dati 1999-2000 dell'East African Network for Monitoring Anti-malarial Treatment indicavano che il fallimento di SP in vivo in alcuni siti in Kenya era superiore al 25% e aveva raggiunto il 45% in un sito in Tanzania. Aree focali di resistenza SP di livello da basso a moderato esistono in tutta l'Africa [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. È probabile che la resistenza progredisca geograficamente e rapidamente se non si fa nulla per interrompere questo corso. Uno dei motivi per i tassi di fallimento sempre più elevati di SP può essere la resistenza crociata recentemente osservata tra SP e cotrimossazolo (sulfametossazolo-trimetoprim) in Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Una seconda possibile ragione è che la lunga emivita del farmaco può comportare un prolungato mantenimento di concentrazioni subterapeutiche del farmaco nel plasma [Nzila, 2000].

La resistenza del Plasmodium falciparum a SP a Kinshasa sembra essere bassa, ma sul punto di aumentare con la pressione selettiva. Nel 2000, uno studio in vivo sull'efficacia del farmaco nei bambini ha rilevato che il 94,5% dei soggetti rispondeva adeguatamente alla SP [Kazadi, 2003]. Questi risultati sono stati confermati dalla genotipizzazione di campioni clinici di donne in gravidanza nello studio pilota del 2004 condotto dal Global Network a Kinshasa per i marcatori molecolari della resistenza ai farmaci [comunicazione personale, Tshefu]. I marcatori molecolari vengono utilizzati per esaminare lo sviluppo e l'evoluzione della resistenza ai farmaci. La resistenza a SP è associata a mutazioni nei geni DHFR e DHPS. La presenza di una mutazione quintupletta (51, 59, 108, 437 e 540) è fortemente associata alla resistenza SP. Solo il 4,1% dei campioni clinici nello studio pilota conteneva la mutazione quintupletta, il che suggerisce che la resistenza ai farmaci era minima al momento in cui è stato condotto lo studio. Tuttavia, il 33,2% dei campioni è risultato essere a una mutazione di distanza dall'avere la mutazione quintupla, indicando che è probabile che si verifichi presto una resistenza SP completa (5 mutazioni). Pertanto, se venisse applicata un'adeguata pressione selettiva, ad es. con l'uso diffuso di SP, come è attualmente praticato nella RDC, la prevalenza della mutazione quintupla e il fallimento del trattamento dovuto alla resistenza ai farmaci aumenterebbero notevolmente.

La resistenza ai farmaci per SP si è diffusa più rapidamente nella parte orientale della RDC, a circa 2000 chilometri (km) da Kinshasa. Un rapporto di uno studio in vivo sull'efficacia dei farmaci del 2001 a Bukavu, situato al confine con il Ruanda nella parte orientale della RDC, ha riferito che l'85,0% dei bambini ha risposto adeguatamente alla SP [Kazadi, 2003]; tuttavia, un successivo studio sull'efficacia del farmaco a Rutshuru, anch'esso situato al confine tra Rwanda e Uganda nella parte orientale della RDC, a circa 200 km a sud di Bukavu, ha dimostrato che solo il 39,4% dei bambini ha risposto adeguatamente al trattamento [Kazadi, comunicazione personale]. Inoltre, il 43,4% di questi campioni clinici conteneva la mutazione quintupletta [Alker, comunicazione personale]. Dato questo aumento della resistenza a SP nella RDC orientale e la probabilità di una maggiore resistenza a Kinshasa, è necessario iniziare a esplorare altre alternative per SP.

Mentre la farmacocinetica dell'artemisinina è ben nota negli adulti non gravidi, si sa poco sulla farmacocinetica specifica dell'artemisinina nelle donne in gravidanza, in particolare nelle donne in gravidanza nei paesi in via di sviluppo. I dosaggi dei farmaci spesso devono essere aggiustati a causa dei cambiamenti fisiologici e metabolici associati alla gravidanza. Lo scopo di questo studio è determinare il dosaggio più appropriato di artesunato da utilizzare nelle donne in gravidanza al fine di iniziare a studiare l'artesunato e le combinazioni di artesunato come opzioni per l'IPT.