콩고민주공화국 임산부의 아르테수네이트 약동학 및 약력학 연구

매년 약 2,500만 명의 아프리카 여성이 임신하고 임신 중 열대열원충 말라리아 감염 위험이 있습니다[WHO]. 임신 중 말라리아의 부작용으로는 산모의 빈혈, 저체중아 출생 및 영아 사망의 위험 증가가 있습니다. 세계보건기구(WHO)는 말라리아 감염이 유행하는 아프리카 지역에 거주하는 임산부에게 말라리아 간헐적 예방 치료(IPT)를 일상적으로 사용할 것을 권장합니다. IPT는 정기적인 산전 관리의 일환으로 모든 임산부에게 항말라리아제 치료를 주기적으로 추정적으로 투여하는 것을 포함합니다.

이 전략은 종종 진단 시설을 사용할 수 없고 임산부가 말라리아 감염 위험이 높은 사하라 이남 아프리카 지역에서 효과적인 것으로 입증되었습니다[WHO 2005]. 이것은 콩고민주공화국(DRC)의 킨샤사(Kinshasa)에 있는 우리의 연구 장소를 대표하는 곳으로, GN(Global Network for Women's and Children's Health Research)에서 수행한 2004년 파일럿 연구에서 임산부의 말라리아 유병률이 34.3%인 것으로 나타났습니다. 개인 통신, Tshefu]. 현재 설파독신-피리메타민(SP)은 말라리아 원충의 전파가 안정적이고 SP에 대한 내성이 낮은 임신 중 말라리아 예방을 위해 WHO가 권장하는 약물입니다.

DRC는 안정적인 말라리아 전파 지역입니다. 안정적인 전염 지역에서 임신하지 않은 성인은 말라리아에 대한 높은 수준의 면역력을 가지고 있으며 일반적으로 감염으로 인해 심하게 아프지 않습니다. 그러나 임산부, 특히 초임산부는 말라리아에 대한 감수성이 증가했습니다. 기생충은 임신하지 않은 상태와 임신 중에 다른 항원에 노출되기 때문에 임신한 여성은 임신하지 않은 상태에서 얻은 면역으로 보호받지 못합니다. 또한, 임신 중 열대열원충 감염은 빈혈을 유발할 수 있고 태반의 영양분 수송에 영향을 미쳐 영아 사망 위험이 증가된 저체중아 출생을 초래할 수 있습니다[Steketee, 2001]. 콩고민주공화국 킨샤사에 있는 2개의 대형 산부인과 클리닉에서 글로벌 네트워크가 수행한 2004년 시범 연구에서 임산부의 34.3%(182/530)가 말라리아에 대해 두꺼운 도말 양성 반응을 보였습니다[개인 통신, Tshefu].

현재 DRC 킨샤사에서 임신 중 말라리아의 IPT 치료 표준 치료는 임신 2기(4개월 후, 일반적으로 산모의 태아 태동 보고와 관련하여)에 설파독신 1500mg과 피리메타민 75mg을 투여하는 것입니다. 임신 28-32주 사이의 세 번째 삼분기 동안. SP는 임신한 여성에게 IPT로 사용될 때 안전한 것으로 입증되었습니다. 임상 연구에서 핵황달의 심각한 부작용이나 사례가 나타나지 않았으며 IPT/SP와 다른 중재 사이에 자연 유산, 조기 분만 또는 신생아 사망의 비율에 유의미한 차이가 없었습니다[Newman, 2004].

1980년대 이후 아프리카와 아시아의 SP 저항은 꾸준히 증가하고 있습니다. 말라리아 예방 치료 모니터링을 위한 동아프리카 네트워크의 1999-2000년 데이터는 케냐의 일부 사이트에서 생체 내 SP 실패가 25% 이상이고 탄자니아의 한 사이트에서 45%에 도달했음을 나타냅니다. 낮은 수준에서 중간 수준의 SP 저항의 초점 영역은 아프리카 전역에 존재합니다[Bilj, 2000; 델로론 1989; 랜드그라프, 1994; 니즐라, 2000]. 이 과정을 방해하기 위해 아무 조치도 취하지 않는다면 저항은 지리적으로 그리고 빠르게 진행될 것입니다. 점점 더 높은 SP 실패율에 대한 이유 중 하나는 Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]에서 SP와 cotrimoxazole(sulfamethoxazole-trimethoprim) 사이에서 최근에 관찰된 교차 저항일 수 있습니다. 두 번째 가능한 이유는 약물의 긴 반감기로 인해 혈장 내 약물 농도가 치료 수준 이하로 장기간 유지될 수 있다는 것입니다[Nzila, 2000].

Kinshasa에서 SP에 대한 Plasmodium falciparum의 저항성은 낮은 것으로 보이지만 선택적 압력에 따라 증가하기 직전입니다. 2000년 어린이를 대상으로 한 생체 내 약물 효능 시험에서 피험자의 94.5%가 SP에 적절하게 반응하는 것으로 나타났습니다[Kazadi, 2003]. 이러한 결과는 2004년 Kinshasa의 Global Network에서 약물 내성에 대한 분자 마커에 대해 실시한 파일럿 연구에서 임신한 여성의 임상 샘플의 유전형 분석에 의해 확증되었습니다[개인 커뮤니케이션, Tshefu]. 분자 마커는 약물 내성의 발생 및 진화를 조사하는 데 사용됩니다. SP 저항성은 DHFR 및 DHPS 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. 5중 돌연변이(51, 59, 108, 437 및 540)의 존재는 SP 저항성과 가장 밀접한 관련이 있습니다. 파일럿 연구에서 임상 샘플의 4.1%만이 5중체 돌연변이를 포함했으며, 이는 연구가 수행된 시점에서 약물 내성이 미미했음을 시사합니다. 그러나 샘플의 33.2%는 5중체 돌연변이를 갖는 것으로부터 하나의 돌연변이가 있는 것으로 밝혀져 완전한 SP 저항성(5개의 돌연변이)이 곧 발생할 가능성이 있음을 나타냅니다. 따라서 적절한 선택 압력이 가해지면 예를 들어. 현재 콩고민주공화국에서 시행되고 있는 것처럼 SP의 광범위한 사용으로 인해 약물 내성으로 인한 5중체 돌연변이 및 치료 실패의 유병률이 급격히 증가할 것입니다.

SP에 대한 약물 내성은 Kinshasa에서 약 2000km 떨어진 DRC의 동부 지역에서 더 빠르게 퍼졌습니다. 동부 DRC의 르완다 국경에 위치한 Bukavu에서 2001년 생체 내 약물 효능 연구 보고서에 따르면 어린이의 85.0%가 SP에 적절하게 반응했다고 보고되었습니다[Kazadi, 2003]; 그러나, Bukavu에서 남쪽으로 약 200km 떨어진 동부 DRC의 르완다/우간다 국경에 위치한 Rutshuru에서의 후속 약물 효능 연구에서는 어린이의 39.4%만이 치료에 적절하게 반응하는 것으로 나타났습니다[Kazadi, 개인 통신]. 또한, 이러한 임상 샘플의 43.4%는 5중 돌연변이[Alker, 개인 통신]를 포함했습니다. 동부 DRC에서 SP에 대한 저항이 증가하고 Kinshasa에서 저항이 증가할 가능성을 고려할 때 SP에 대한 다른 대안을 탐색하기 시작할 필요가 있습니다.

아르테미시닌의 약동학은 임신하지 않은 성인에게 잘 알려져 있지만, 임신한 여성, 특히 개발도상국의 임산부에서 아르테미시닌의 특정 약동학에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 임신과 관련된 생리적 및 대사적 변화 때문에 약물 용량을 조정해야 하는 경우가 많습니다. 이 연구의 목적은 IPT의 옵션으로 아르테수네이트와 아르테수네이트 조합을 조사하기 시작하기 위해 임산부에게 사용할 가장 적절한 아르테수네이트 용량을 결정하는 것입니다.