Artesunaatin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskeva tutkimus raskaana olevilla naisilla Kongon demokraattisessa tasavallassa

Vuosittain noin 25 miljoonaa afrikkalaista naista tulee raskaaksi ja heillä on riski saada Plasmodium falciparum -malariatartunta raskauden aikana [WHO]. Malarian haittavaikutuksia raskauden aikana ovat lisääntynyt äidin anemian riski, alhainen syntymäpaino (LBW) ja lapsikuolema. Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee, että malarian ajoittaista ehkäisevää hoitoa (IPT) käytetään rutiininomaisesti raskaana oleville naisille, jotka asuvat Afrikan alueilla, joilla malariatartunta on endeeminen. IPT sisältää malarialääkehoidon säännöllisen oletetun antamisen kaikille raskaana oleville naisille osana rutiininomaista synnytystä edeltävää hoitoa.

Tämä strategia on osoittautunut tehokkaaksi suuressa osassa Saharan eteläpuolista Afrikkaa, jossa diagnostisia laitteita ei usein ole saatavilla ja raskaana olevilla naisilla on suuri riski saada malariatartunta [WHO 2005]. Tämä edustaa tutkimuspaikkaamme Kinshasassa, Kongon demokraattisessa tasavallassa, jossa naisten ja lasten terveystutkimuksen maailmanlaajuisen verkoston (GN) vuonna 2004 tekemä pilottitutkimus paljasti, että malarian esiintyvyys raskaana olevilla naisilla oli 34,3 %. henkilökohtainen viestintä, Tshefu]. Tällä hetkellä sulfadoksiinipyrimetamiini (SP) on WHO:n suosittelema lääke malarian ehkäisyyn raskauden aikana, kun Plasmodium falciparum -malarian leviäminen on vakaata ja resistenssi SP:lle on alhainen.

Kongon demokraattinen tasavalta on vakaa malarian leviämisalue. Vakailla tartunta-alueilla ei-raskaana olevilla aikuisilla on korkea immuniteetti malariaa vastaan, eivätkä ne yleensä sairastu vakavasti infektioon. Raskaana olevilla naisilla, erityisesti primigravidoilla, on kuitenkin lisääntynyt alttius malarialle. Ei-raskaana hankittu immuniteetti ei suojaa raskaana olevia naisia, koska loiset altistuvat raskauden aikana eri antigeeneille kuin ei-raskaana. Lisäksi Plasmodium falciparum -infektio voi raskauden aikana johtaa anemiaan ja vaikuttaa istukan ravinteiden kulkeutumiseen, mikä johtaa pienipainoisten vauvojen syntymiseen, joilla on lisääntynyt lapsikuolleisuuden riski [Steketee, 2001]. Vuonna 2004 tehdyssä pilottitutkimuksessa, jonka Global Network suoritti kahdessa suuressa äitiysklinikalla Kinshasassa, Kongon demokraattisessa tasavallassa, 34,3 % (182/530) raskaana olevista naisista oli paksu sivelypositiivinen malarialle [henkilökohtainen viestintä, Tshefu].

Tällä hetkellä Kinshasassa, Kongon demokraattisessa tasavallassa, malarian IPT-hoidon hoidon standardi raskauden aikana on antaa 1500 mg sulfadoksiinia ja 75 mg pyrimetamiinia toisen raskauskolmanneksen aikana (neljännen kuukauden jälkeen ja yleensä äidin sikiön elpymistä koskevan raportin yhteydessä) ja uudelleen. kolmannen raskauskolmanneksen aikana, 28-32 raskausviikolla. SP on osoittautunut turvalliseksi käytettäessä IPT:nä raskaana oleville naisille; kliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet vakavia haittavaikutuksia tai kernicterus-tapauksia, eikä spontaanien aborttien, ennenaikaisten synnytysten tai vastasyntyneiden kuolemien määrässä ole ollut merkittävää eroa IPT/SP:n ja muiden interventioiden välillä [Newman, 2004].

1980-luvulta lähtien SP-resistenssi Afrikassa ja Aasiassa on kasvanut tasaisesti. Vuosien 1999–2000 tiedot Itä-Afrikan malariahoidon seurantaverkostosta osoittivat, että in vivo SP:n epäonnistuminen joissakin paikoissa Keniassa oli yli 25 % ja oli saavuttanut 45 % yhdessä paikassa Tansaniassa. Matalan tai kohtalaisen SP-resistenssin painopistealueita on kaikkialla Afrikassa [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Vastustus todennäköisesti etenee maantieteellisesti ja nopeasti, jos mitään ei tehdä tämän kurssin keskeyttämiseksi. Yksi syy SP:n epäonnistumisten lisääntymiseen voi olla hiljattain havaittu ristiresistenssi SP:n ja kotrimoksatsolin (sulfametoksatsoli-trimetopriimi) välillä Plasmodium falciparumissa [Lyer, 2001]. Toinen mahdollinen syy on se, että lääkkeen pitkä puoliintumisaika voi johtaa lääkkeen subterapeuttisten pitoisuuksien pitkittymiseen plasmassa [Nzila, 2000].

Plasmodium falciparumin resistenssi SP:lle Kinshasassa näyttää olevan alhainen, mutta kasvun partaalla selektiivisen paineen myötä. Vuonna 2000 lapsilla tehdyssä in vivo -lääkkeiden tehokkuustutkimuksessa havaittiin, että 94,5 %:lla koehenkilöistä reagoi SP:hen riittävästi [Kazadi, 2003]. Nämä tulokset ovat vahvistaneet raskaana olevilta naisilta otettujen kliinisten näytteiden genotyypitykset vuoden 2004 pilottitutkimuksessa, jonka Global Network Kinshasassa suoritti lääkeresistenssin molekyylimarkkereista [henkilökohtainen viestintä, Tshefu]. Molekyylimarkkereita käytetään lääkeresistenssin kehityksen ja kehityksen kartoittamiseen. SP-resistenssi liittyy mutaatioihin geeneissä DHFR ja DHPS. Kvintplettimutaation (51, 59, 108, 437 ja 540) esiintyminen liittyy vahvimmin SP-resistenssiin. Pilottitutkimuksen kliinisistä näytteistä vain 4,1 % sisälsi kvinttimutaatiota, mikä viittaa siihen, että lääkeresistenssi oli minimaalista tutkimushetkellä. Kuitenkin, 33,2 % näytteistä havaittiin olevan yhden mutaation päässä viisimutaatiosta, mikä osoittaa, että täydellinen SP-resistenssi (5 mutaatiota) tapahtuu pian. Siksi, jos käytetään riittävää selektiivistä painetta, esim. SP:n laajan käytön ansiosta, kuten tällä hetkellä Kongon demokraattisessa tasavallassa harjoitetaan, kvinttimutaatioiden ja lääkeresistenssin aiheuttaman hoidon epäonnistumisen esiintyvyys lisääntyisi dramaattisesti.

Huumeresistenssi SP:lle on levinnyt nopeammin Kongon demokraattisen tasavallan itäosassa, noin 2 000 kilometriä (km) Kinshasasta. Raportti vuoden 2001 in vivo -lääkkeiden tehokkuustutkimuksesta Bukavussa, joka sijaitsee Ruandan rajalla Kongon demokraattisen tasavallan itäosassa, raportoi, että 85,0 % lapsista reagoi riittävästi SP:hen [Kazadi, 2003]; myöhempi lääkkeiden tehokkuustutkimus Rutshurussa, joka sijaitsee myös Kongon demokraattisen tasavallan itäisen Ruandan ja Ugandan rajalla noin 200 km Bukavusta etelään, osoitti kuitenkin, että vain 39,4 % lapsista reagoi hoitoon riittävästi [Kazadi, henkilökohtainen viestintä]. Lisäksi 43,4 % näistä kliinisistä näytteistä sisälsi kvinttuplettimutaation [Alker, henkilökohtainen viestintä]. Kun otetaan huomioon tämä resistenssin lisääntyminen SP:lle Kongon demokraattisen tasavallan itäosassa ja lisääntyneen resistenssin todennäköisyys Kinshasassa, on tarpeen alkaa tutkia muita vaihtoehtoja SP:lle.

Vaikka artemisiniinin farmakokinetiikka tunnetaan hyvin ei-raskaana olevilla aikuisilla, artemisiniinin erityisestä farmakokinetiikasta raskaana olevilla naisilla, erityisesti kehitysmaiden raskaana olevilla naisilla, tiedetään vain vähän. Lääkkeiden annostusta on usein muutettava raskauteen liittyvien fysiologisten ja metabolisten muutosten vuoksi. Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää sopivin artesunaattiannos raskaana oleville naisille, jotta voidaan alkaa tutkia artesunaatti- ja artesunaattiyhdistelmiä vaihtoehtoina IPT:lle.