Studie van farmacokinetiek en farmacodynamiek van artesunaat bij zwangere vrouwen in de Democratische Republiek Congo

Jaarlijks worden ongeveer 25 miljoen Afrikaanse vrouwen zwanger en lopen ze risico op een malaria-infectie met Plasmodium falciparum tijdens de zwangerschap [WHO]. De nadelige effecten van malaria tijdens de zwangerschap zijn onder meer een verhoogd risico op maternale bloedarmoede, een laag geboortegewicht (LBW) en kindersterfte. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beveelt aan dat intermitterende preventieve behandeling (IPT) van malaria routinematig wordt toegepast bij zwangere vrouwen die in gebieden in Afrika wonen waar malaria-infectie endemisch is. IPT omvat de periodieke vermoedelijke toediening van antimalariabehandeling aan alle zwangere vrouwen als onderdeel van routinematige prenatale zorg.

Deze strategie is effectief gebleken in een groot deel van Afrika bezuiden de Sahara, waar diagnostische faciliteiten vaak niet beschikbaar zijn en zwangere vrouwen een hoog risico lopen op malaria-infectie [WHO 2005]. Dit is representatief voor onze onderzoekslocatie in Kinshasa, Democratische Republiek Congo (DRC), waar een pilootstudie uit 2004, uitgevoerd door het Global Network for Women's and Children's Health Research (GN), onthulde dat de prevalentie van malaria bij zwangere vrouwen 34,3% bedroeg [ persoonlijke mededeling, Tshefu]. Momenteel is sulfadoxine-pyrimethamine (SP) het door de WHO aanbevolen medicijn voor de preventie van malaria tijdens de zwangerschap, wanneer de overdracht van Plasmodium falciparum-malaria stabiel is en de resistentie tegen SP laag is.

De DRC is een gebied met een stabiele overdracht van malaria. In stabiele transmissiegebieden hebben niet-zwangere volwassenen een hoge mate van immuniteit tegen malaria en worden ze meestal niet ernstig ziek door infectie. Zwangere vrouwen, vooral primigravidas, zijn echter vatbaarder voor malaria. Zwangere vrouwen worden niet beschermd door immuniteit die is verkregen in de niet-zwangere toestand, omdat parasieten tijdens de zwangerschap aan andere antigenen worden blootgesteld dan in de niet-zwangere toestand. Bovendien kan een infectie met Plasmodium falciparum tijdens de zwangerschap leiden tot bloedarmoede en het transport van voedingsstoffen door de placenta beïnvloeden, met als gevolg de geboorte van kinderen met een laag geboortegewicht met een verhoogd risico op kindersterfte [Steketee, 2001]. In een pilootstudie uit 2004, uitgevoerd door het Global Network in twee grote kraamklinieken in Kinshasa, DRC, was 34,3% (182/530) van de zwangere vrouwen dik uitstrijkje positief voor malaria [persoonlijke communicatie, Tshefu].

Momenteel is in Kinshasa, DRC de standaardbehandeling voor IPT-behandeling van malaria tijdens de zwangerschap het toedienen van 1500 mg sulfadoxine met 75 mg pyrimethamine tijdens het tweede trimester (na de vierde maand en meestal in combinatie met het rapport van de moeder over foetale versnelling) en opnieuw tijdens het derde trimester, tussen 28-32 weken zwangerschap. SP is veilig gebleken bij gebruik als IPT bij zwangere vrouwen; klinische studies hebben geen ernstige bijwerkingen of gevallen van kernicterus aangetoond, noch was er een significant verschil in het aantal spontane abortussen, vroeggeboorte of neonatale sterfte tussen IPT/SP en andere interventies [Newman, 2004].

Sinds de jaren '80 neemt de SP-resistentie in Afrika en Azië gestaag toe. De gegevens uit 1999-2000 van het East African Network for Monitoring Anti-malaria Treatment gaven aan dat in vivo SP-falen op sommige locaties in Kenia meer dan 25% bedroeg en op één locatie in Tanzania 45% had bereikt. Overal in Afrika bestaan ​​concentratiegebieden van lage tot matige SP-resistentie [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraaf, 1994; Nizla, 2000]. Het verzet zal waarschijnlijk geografisch en snel toenemen als er niets wordt gedaan om deze koers te onderbreken. Een van de redenen voor de steeds hogere uitvalpercentages van SP kan de recent waargenomen kruisresistentie zijn tussen SP en cotrimoxazol (sulfamethoxazol-trimethoprim) in Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Een tweede mogelijke reden is dat de lange halfwaardetijd van het geneesmiddel kan leiden tot langdurig behoud van subtherapeutische concentraties van het geneesmiddel in het plasma [Nzila, 2000].

Resistentie van Plasmodium falciparum tegen SP in Kinshasa lijkt laag te zijn, maar staat op het punt toe te nemen met selectieve druk. In 2000 bleek uit een in vivo onderzoek naar de werkzaamheid van geneesmiddelen bij kinderen dat 94,5% van de proefpersonen adequaat reageerden op SP [Kazadi, 2003]. Deze resultaten zijn bevestigd door de genotypering van klinische monsters van zwangere vrouwen in de pilootstudie uit 2004, uitgevoerd door het Global Network in Kinshasa voor moleculaire markers voor resistentie tegen geneesmiddelen [persoonlijke mededeling, Tshefu]. Moleculaire markers worden gebruikt om de ontwikkeling en evolutie van resistentie tegen geneesmiddelen te onderzoeken. SP-resistentie wordt in verband gebracht met mutaties in de genen DHFR en DHPS. De aanwezigheid van een vijflingmutatie (51, 59, 108, 437 en 540) wordt het sterkst geassocieerd met SP-resistentie. Slechts 4,1% van de klinische monsters in de pilotstudie bevatte de vijflingmutatie, wat suggereert dat de geneesmiddelresistentie minimaal was op het moment dat de studie werd uitgevoerd. Echter, 33,2% van de monsters bleek één mutatie verwijderd te zijn van de vijflingmutatie, wat aangeeft dat volledige SP-resistentie (5 mutaties) waarschijnlijk binnenkort zal optreden. Daarom, als voldoende selectieve druk werd toegepast, b.v. door wijdverbreid gebruik van SP, zoals momenteel wordt toegepast in de DRC, zou de prevalentie van de vijflingmutatie en het falen van de behandeling als gevolg van resistentie tegen geneesmiddelen dramatisch toenemen.

Geneesmiddelenresistentie tegen SP heeft zich sneller verspreid in het oostelijke deel van de DRC, zo'n 2000 kilometer (km) van Kinshasa. Een rapport van een in vivo onderzoek naar de werkzaamheid van geneesmiddelen uit 2001 in Bukavu, gelegen aan de grens met Rwanda in het oosten van de DRC, meldde dat 85,0% van de kinderen adequaat reageerden op SP [Kazadi, 2003]; een latere studie naar de werkzaamheid van geneesmiddelen in Rutshuru, ook gelegen aan de grens tussen Rwanda en Oeganda in het oosten van de DRC, ongeveer 200 km ten zuiden van Bukavu, toonde echter aan dat slechts 39,4% van de kinderen adequaat reageerden op de behandeling [Kazadi, persoonlijke communicatie]. Bovendien bevatte 43,4% van deze klinische monsters de vijflingmutatie [Alker, persoonlijke communicatie]. Gezien deze toename van resistentie tegen SP in het oosten van de DRC en de waarschijnlijkheid van verhoogde resistentie in Kinshasa, is het noodzakelijk om te beginnen met het onderzoeken van andere alternatieven voor SP.

Hoewel de farmacokinetiek van artemisinine goed bekend is bij niet-zwangere volwassenen, is er weinig bekend over de specifieke farmacokinetiek van artemisinine bij zwangere vrouwen, met name zwangere vrouwen in ontwikkelingslanden. Doseringen van medicijnen moeten vaak worden aangepast vanwege fysiologische en metabolische veranderingen die verband houden met zwangerschap. Het doel van deze studie is om de meest geschikte dosering van artesunaat te bepalen voor gebruik bij zwangere vrouwen om te beginnen met het onderzoeken van combinaties van artesunaat en artesunaat als opties voor IPT.