Undersøgelse af farmakokinetik og farmakodynamik af artesunat hos gravide kvinder i Den Demokratiske Republik Congo

Årligt bliver cirka 25 millioner afrikanske kvinder gravide og er i risiko for Plasmodium falciparum malariainfektion under graviditeten [WHO]. De negative virkninger af malaria under graviditet omfatter øget risiko for maternel anæmi, lav fødselsvægt (LBW) og spædbarnsdød. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler, at intermitterende forebyggende behandling (IPT) af malaria anvendes rutinemæssigt hos gravide kvinder, der bor i områder af Afrika, hvor malariainfektion er endemisk. IPT involverer periodisk formodet administration af antimalariabehandling til alle gravide kvinder som en del af rutinemæssig prænatal pleje.

Denne strategi har vist sig at være effektiv i store dele af Afrika syd for Sahara, hvor diagnostiske faciliteter ofte er utilgængelige, og gravide kvinder har høj risiko for malariainfektion [WHO 2005]. Dette er repræsentativt for vores undersøgelsessted i Kinshasa, Den Demokratiske Republik Congo (DRC), hvor en pilotundersøgelse fra 2004 udført af Global Network for Women's and Children's Health Research (GN) afslørede, at forekomsten af ​​malaria hos gravide kvinder var 34,3 % [ personlig kommunikation, Tshefu]. I øjeblikket er sulfadoxin-pyrimethamin (SP) det WHO-anbefalede lægemiddel til forebyggelse af malaria under graviditet, hvor overførslen af ​​Plasmodium falciparum malaria er stabil, og hvor resistensen over for SP er lav.

DRC er et område med stabil malariatransmission. I stabile områder med overførsel har ikke-gravide voksne høje niveauer af immunitet over for malaria og bliver normalt ikke alvorligt syge med infektion. Gravide kvinder, især primigravidas, har dog øget modtagelighed for malaria. Gravide kvinder er ikke beskyttet af immunitet erhvervet i den ikke-gravide tilstand, fordi parasitter udsættes for forskellige antigener under graviditeten end i den ikke-gravide tilstand. Derudover kan Plasmodium falciparum-infektion under graviditet føre til anæmi og kan påvirke transporten af ​​placenta næringsstoffer, hvilket resulterer i fødslen af ​​spædbørn med lav fødselsvægt med en øget risiko for spædbørnsdødelighed [Steketee, 2001]. I et pilotstudie fra 2004 udført af Global Network i to store fødeklinikker i Kinshasa, DRC, var 34,3 % (182/530) af gravide kvinder positive for malaria [personlig kommunikation, Tshefu].

I Kinshasa, DRC, er standardbehandlingen for IPT-behandling af malaria under graviditet på nuværende tidspunkt at administrere 1500 mg sulfadoxin med 75 mg pyrimethamin i løbet af andet trimester (efter den fjerde måned og sædvanligvis i forbindelse med moderens rapport om føtal raskning) og igen i tredje trimester, mellem 28-32 ugers svangerskab. SP har vist sig at være sikkert, når det bruges som IPT hos gravide kvinder; Kliniske undersøgelser har ikke vist nogen alvorlige bivirkninger eller tilfælde af kernicterus, og der har heller ikke været en signifikant forskel i antallet af spontane aborter, for tidlige fødsler eller neonatale dødsfald mellem IPT/SP og andre indgreb [Newman, 2004].

Siden 1980'erne har SP-modstanden i Afrika og Asien været støt stigende. Data fra 1999-2000 fra det østafrikanske netværk for overvågning af anti-malariabehandling indikerede, at in vivo SP-svigt på nogle steder i Kenya var større end 25 % og havde nået 45 % på ét sted i Tanzania. Fokusområder med lav- til moderat-niveau SP-resistens findes i hele Afrika [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Modstand vil sandsynligvis udvikle sig geografisk og hurtigt, hvis der ikke gøres noget for at afbryde dette forløb. En af årsagerne til de stadigt høje SP-fejlrater kan være den nyligt observerede krydsresistens mellem SP og cotrimoxazol (sulfamethoxazol-trimethoprim) i Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. En anden mulig årsag er, at lægemidlets lange halveringstid kan resultere i forlænget opretholdelse af subterapeutiske koncentrationer af lægemidlet i plasma [Nzila, 2000].

Plasmodium falciparums modstand mod SP i Kinshasa ser ud til at være lav, men på grænsen til at stige med selektivt tryk. I 2000 fandt et in vivo-studie af lægemiddeleffektivitet hos børn, at 94,5 % af forsøgspersonerne reagerede tilstrækkeligt på SP [Kazadi, 2003]. Disse resultater er blevet bekræftet af genotypningen af ​​kliniske prøver fra gravide kvinder i 2004-pilotstudiet udført af Global Network i Kinshasa for molekylære markører for lægemiddelresistens [personlig kommunikation, Tshefu]. Molekylære markører bruges til at undersøge udviklingen og udviklingen af ​​lægemiddelresistens. SP-resistens er forbundet med mutationer i generne DHFR og DHPS. Tilstedeværelsen af ​​en kvintuplet-mutation (51, 59, 108, 437 og 540) er stærkest forbundet med SP-resistens. Kun 4,1 % af de kliniske prøver i pilotundersøgelsen indeholdt femling mutationen, hvilket tyder på, at lægemiddelresistens var minimal på det tidspunkt, hvor undersøgelsen blev udført. Imidlertid blev 33,2 % af prøverne fundet at være én mutation væk fra at have kvintuplet-mutationen, hvilket indikerer, at fuld SP-resistens (5 mutationer) sandsynligvis snart vil forekomme. Derfor, hvis tilstrækkeligt selektivt tryk blev påført, f.eks. ved udbredt brug af SP, som det i øjeblikket praktiseres i DRC, ville forekomsten af ​​femlingmutationen og behandlingssvigt på grund af lægemiddelresistens stige dramatisk.

Lægemiddelresistens over for SP har spredt sig hurtigere i den østlige del af DRC, omkring 2000 kilometer (km) fra Kinshasa. En rapport fra et 2001 in vivo studie af lægemiddeleffektivitet i Bukavu, beliggende på den rwandiske grænse i det østlige DRC, rapporterede, at 85,0 % af børnene reagerede tilstrækkeligt på SP [Kazadi, 2003]; Imidlertid viste en efterfølgende undersøgelse af lægemiddeleffektivitet i Rutshuru, også placeret på grænsen mellem Rwanda og Uganda i det østlige DRC ca. 200 km syd for Bukavu, at kun 39,4 % af børnene reagerede tilstrækkeligt på behandlingen [Kazadi, personlig kommunikation]. Derudover indeholdt 43,4% af disse kliniske prøver quintuplet-mutationen [Alker, personlig kommunikation]. I betragtning af denne stigning i modstand mod SP i det østlige DRC og sandsynligheden for øget modstand i Kinshasa, er det nødvendigt at begynde at udforske andre alternativer til SP.

Mens farmakokinetikken af ​​artemisinin er velkendt hos ikke-gravide voksne, er lidt kendt om artemisinins specifikke farmakokinetik hos gravide kvinder, især gravide kvinder i udviklingslande. Dosering af lægemidler skal ofte justeres på grund af fysiologiske og metaboliske ændringer i forbindelse med graviditet. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme den mest passende dosis af artesunat til brug hos gravide kvinder for at begynde at undersøge artesunat- og artesunatkombinationer som muligheder for IPT.