Estudio de Farmacocinética y Farmacodinamia del Artesunato en Mujeres Embarazadas en la República Democrática del Congo

Anualmente, aproximadamente 25 millones de mujeres africanas quedan embarazadas y corren el riesgo de contraer malaria por Plasmodium falciparum durante el embarazo [OMS]. Los efectos adversos de la malaria durante el embarazo incluyen un mayor riesgo de anemia materna, bajo peso al nacer (BPN) y muerte infantil. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que el tratamiento preventivo intermitente (TPI) de la malaria se use de forma rutinaria en mujeres embarazadas que viven en áreas de África donde la infección por malaria es endémica. La IPT implica la administración presuntiva periódica de tratamiento antipalúdico a todas las mujeres embarazadas como parte de la atención prenatal de rutina.

Esta estrategia ha demostrado ser eficaz en gran parte del África subsahariana, donde las instalaciones de diagnóstico a menudo no están disponibles y las mujeres embarazadas corren un alto riesgo de contraer malaria [OMS 2005]. Esto es representativo de nuestro sitio de estudio en Kinshasa, República Democrática del Congo (RDC), donde un estudio piloto de 2004 realizado por la Red Global para la Investigación de la Salud de Mujeres y Niños (GN) reveló que la prevalencia de la malaria en mujeres embarazadas fue del 34,3 % [ comunicación personal, Tshefu]. Actualmente, la sulfadoxina-pirimetamina (SP) es el fármaco recomendado por la OMS para la prevención del paludismo durante el embarazo, cuando la transmisión del paludismo por Plasmodium falciparum es estable y la resistencia a la SP es baja.

La República Democrática del Congo es un área de transmisión estable de malaria. En áreas estables de transmisión, las adultas no embarazadas tienen altos niveles de inmunidad a la malaria y, por lo general, no se enferman gravemente con la infección. Sin embargo, las mujeres embarazadas, especialmente las primigrávidas, tienen una mayor susceptibilidad a la malaria. Las mujeres embarazadas no están protegidas por la inmunidad adquirida en el estado de no embarazo porque los parásitos están expuestos a diferentes antígenos en el embarazo que en el estado de no embarazo. Además, la infección por Plasmodium falciparum en el embarazo puede provocar anemia y afectar el transporte de nutrientes por la placenta, lo que da como resultado el nacimiento de bebés con bajo peso al nacer y un mayor riesgo de mortalidad infantil [Steketee, 2001]. En un estudio piloto de 2004 realizado por Global Network en dos grandes clínicas de maternidad en Kinshasa, República Democrática del Congo, el 34,3 % (182/530) de las mujeres embarazadas tenían un frotis de gota positivo para paludismo [comunicación personal, Tshefu].

Actualmente, en Kinshasa, República Democrática del Congo, el estándar de atención para el tratamiento IPT de la malaria durante el embarazo es administrar 1500 mg de sulfadoxina con 75 mg de pirimetamina durante el segundo trimestre (después del cuarto mes y generalmente en asociación con el informe de aceleración fetal de la madre) y nuevamente durante el tercer trimestre, entre las 28-32 semanas de gestación. SP ha demostrado ser seguro cuando se usa como IPT en mujeres embarazadas; los estudios clínicos no han mostrado eventos adversos graves o casos de kernicterus ni ha habido una diferencia significativa en la tasa de abortos espontáneos, partos prematuros o muertes neonatales entre IPT/SP y otras intervenciones [Newman, 2004].

Desde la década de 1980, la resistencia a SP en África y Asia ha ido en constante aumento. Los datos de 1999-2000 de la Red de África Oriental para el Monitoreo del Tratamiento Antipalúdico indicaron que la falla de SP in vivo en algunos sitios en Kenia fue superior al 25% y alcanzó el 45% en un sitio en Tanzania. Existen áreas focales de resistencia a SP de nivel bajo a moderado en toda África [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Es probable que la resistencia progrese geográfica y rápidamente si no se hace nada para interrumpir este curso. Una de las razones de las tasas cada vez más altas de fracaso de SP puede ser la resistencia cruzada observada recientemente entre SP y cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprima) en Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Una segunda razón posible es que la vida media larga del fármaco puede resultar en el mantenimiento prolongado de concentraciones subterapéuticas del fármaco en el plasma [Nzila, 2000].

La resistencia de Plasmodium falciparum a SP en Kinshasa parece ser baja, pero está a punto de aumentar con la presión selectiva. En 2000, un ensayo de eficacia de fármacos in vivo en niños encontró que el 94,5% de los sujetos respondieron adecuadamente a SP [Kazadi, 2003]. Estos resultados han sido corroborados por el genotipado de muestras clínicas de mujeres embarazadas en el estudio piloto de 2004 realizado por la Red Global en Kinshasa para marcadores moleculares de resistencia a los medicamentos [comunicación personal, Tshefu]. Los marcadores moleculares se utilizan para estudiar el desarrollo y la evolución de la resistencia a los medicamentos. La resistencia a SP está asociada con mutaciones en los genes DHFR y DHPS. La presencia de una mutación de quintillizos (51, 59, 108, 437 y 540) se asocia más fuertemente con la resistencia a SP. Solo el 4,1 % de las muestras clínicas del estudio piloto contenían la mutación del quintillizo, lo que sugiere que la resistencia a los medicamentos era mínima en el momento en que se realizó el estudio. Sin embargo, se encontró que el 33,2 % de las muestras estaba a una mutación de tener la mutación del quintillizo, lo que indica que es probable que ocurra pronto una resistencia total a SP (5 mutaciones). Por lo tanto, si se aplicara una presión selectiva adecuada, p. mediante el uso generalizado de SP, como se practica actualmente en la República Democrática del Congo, la prevalencia de la mutación del quintillizo y el fracaso del tratamiento debido a la resistencia a los medicamentos aumentaría drásticamente.

La farmacorresistencia a la SP se ha extendido más rápidamente en la parte oriental de la República Democrática del Congo, a unos 2000 kilómetros (km) de Kinshasa. Un informe de un estudio de eficacia de fármacos in vivo de 2001 en Bukavu, ubicado en la frontera con Ruanda en el este de la República Democrática del Congo, informó que el 85,0% de los niños respondieron adecuadamente a SP [Kazadi, 2003]; sin embargo, un estudio posterior de eficacia de medicamentos en Rutshuru, también ubicado en la frontera entre Ruanda y Uganda en el este de la RDC, aproximadamente 200 km al sur de Bukavu, demostró que solo el 39,4 % de los niños respondieron adecuadamente al tratamiento [Kazadi, comunicación personal]. Además, el 43,4 % de estas muestras clínicas contenían la mutación del quintillizo [Alker, comunicación personal]. Dado este aumento de la resistencia al SP en el este de la RDC y la probabilidad de un aumento de la resistencia en Kinshasa, es necesario comenzar a explorar otras alternativas para el SP.

Si bien la farmacocinética de la artemisinina es bien conocida en adultos no embarazadas, se sabe poco sobre la farmacocinética específica de la artemisinina en mujeres embarazadas, particularmente en mujeres embarazadas en países en desarrollo. Con frecuencia es necesario ajustar las dosis de los medicamentos debido a los cambios fisiológicos y metabólicos asociados con el embarazo. El objetivo de este estudio es determinar la dosis más adecuada de artesunato para usar en mujeres embarazadas con el fin de comenzar a investigar artesunato y combinaciones de artesunato como opciones para la TPI.