Estudo da farmacocinética e farmacodinâmica do artesunato em mulheres grávidas na República Democrática do Congo

Anualmente, aproximadamente 25 milhões de mulheres africanas engravidam e correm o risco de infecção por malária por Plasmodium falciparum durante a gravidez [OMS]. Os efeitos adversos da malária durante a gravidez incluem aumento do risco de anemia materna, baixo peso ao nascer (BPN) e morte infantil. A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda que o tratamento preventivo intermitente (IPT) da malária seja usado rotineiramente em mulheres grávidas que vivem em áreas da África onde a infecção por malária é endêmica. A IPT envolve a administração presuntiva periódica de tratamento antipalúdico a todas as mulheres grávidas como parte dos cuidados pré-natais de rotina.

Essa estratégia provou ser eficaz em grande parte da África subsaariana, onde as instalações de diagnóstico geralmente não estão disponíveis e as mulheres grávidas correm alto risco de infecção por malária [OMS 2005]. Isso é representativo de nosso local de estudo em Kinshasa, República Democrática do Congo (RDC), onde um estudo piloto de 2004 conduzido pela Rede Global para Pesquisa em Saúde de Mulheres e Crianças (GN) revelou que a prevalência de malária em mulheres grávidas foi de 34,3% [ comunicação pessoal, Tshefu]. Atualmente, a sulfadoxina-pirimetamina (SP) é o medicamento recomendado pela OMS para a prevenção da malária durante a gravidez, onde a transmissão da malária por Plasmodium falciparum é estável e onde a resistência à SP é baixa.

A RDC é uma área de transmissão estável da malária. Em áreas de transmissão estável, os adultos não grávidas têm altos níveis de imunidade à malária e geralmente não ficam gravemente doentes com a infecção. No entanto, mulheres grávidas, especialmente primigestas, têm maior suscetibilidade à malária. As mulheres grávidas não são protegidas pela imunidade adquirida no estado não grávido porque os parasitas são expostos a diferentes antígenos na gravidez e no estado não grávido. Além disso, a infecção por Plasmodium falciparum na gravidez pode levar à anemia e afetar o transporte placentário de nutrientes, resultando no nascimento de bebês com baixo peso ao nascer, com risco aumentado de mortalidade infantil [Steketee, 2001]. Em um estudo piloto de 2004 conduzido pela Global Network em duas grandes maternidades em Kinshasa, RDC, 34,3% (182/530) das mulheres grávidas apresentaram baciloscopia espessa positiva para malária [comunicação pessoal, Tshefu].

Atualmente, em Kinshasa, RDC, o padrão de tratamento para o tratamento IPT da malária durante a gravidez é administrar 1.500 mg de sulfadoxina com 75 mg de pirimetamina durante o segundo trimestre (após o quarto mês e geralmente em associação com o relato da mãe de aceleração fetal) e novamente durante o terceiro trimestre, entre 28-32 semanas de gestação. SP provou ser seguro quando usado como IPT em mulheres grávidas; estudos clínicos não mostraram eventos adversos graves ou casos de kernicterus, nem houve diferença significativa na taxa de abortos espontâneos, partos prematuros ou mortes neonatais entre IPT/SP e outras intervenções [Newman, 2004].

Desde a década de 1980, a resistência SP na África e na Ásia tem aumentado constantemente. Os dados de 1999-2000 da Rede da África Oriental para Monitoramento do Tratamento Antimalárico indicaram que a falha de SP in vivo em alguns locais no Quênia foi superior a 25% e atingiu 45% em um local na Tanzânia. Áreas focais de resistência a SP de nível baixo a moderado existem em toda a África [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. A resistência provavelmente progredirá geográfica e rapidamente se nada for feito para interromper esse curso. Uma das razões para as taxas de falha de SP cada vez mais altas pode ser a resistência cruzada recentemente observada entre SP e cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim) em Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Uma segunda razão possível é que a longa meia-vida do fármaco pode resultar na manutenção prolongada de concentrações subterapêuticas do fármaco no plasma [Nzila, 2000].

A resistência do Plasmodium falciparum a SP em Kinshasa parece ser baixa, mas está prestes a aumentar com a pressão seletiva. Em 2000, um ensaio de eficácia de medicamentos in vivo em crianças constatou que 94,5% dos indivíduos responderam adequadamente à SP [Kazadi, 2003]. Esses resultados foram corroborados pela genotipagem de amostras clínicas de mulheres grávidas no estudo piloto de 2004 conduzido pela Rede Global em Kinshasa para marcadores moleculares de resistência a medicamentos [comunicação pessoal, Tshefu]. Os marcadores moleculares são usados ​​para pesquisar o desenvolvimento e a evolução da resistência aos medicamentos. A resistência à SP está associada a mutações nos genes DHFR e DHPS. A presença de uma mutação quíntupla (51, 59, 108, 437 e 540) está mais fortemente associada à resistência a SP. Apenas 4,1% das amostras clínicas no estudo piloto continham a mutação quíntupla, o que sugere que a resistência aos medicamentos era mínima no momento em que o estudo foi conduzido. No entanto, descobriu-se que 33,2% das amostras estavam a uma mutação de ter a mutação quíntupla, indicando que a resistência total à SP (5 mutações) provavelmente ocorrerá em breve. Portanto, se pressão seletiva adequada for aplicada, por ex. pelo uso generalizado de SP, como está sendo praticado atualmente na RDC, a prevalência da mutação quíntupla e a falha do tratamento devido à resistência aos medicamentos aumentariam dramaticamente.

A resistência aos medicamentos para SP se espalhou mais rapidamente na parte oriental da RDC, cerca de 2.000 quilômetros (km) de Kinshasa. Um relatório de um estudo de eficácia de drogas in vivo em 2001 em Bukavu, localizado na fronteira com Ruanda no leste da RDC, relatou que 85,0% das crianças responderam adequadamente a SP [Kazadi, 2003]; no entanto, um estudo subseqüente sobre a eficácia do medicamento em Rutshuru, também localizado na fronteira Ruanda/Uganda do leste da RDC, aproximadamente 200 km ao sul de Bukavu, demonstrou que apenas 39,4% das crianças responderam adequadamente ao tratamento [Kazadi, comunicação pessoal]. Além disso, 43,4% dessas amostras clínicas continham a mutação quíntupla [Alker, comunicação pessoal]. Dado este aumento na resistência a SP no leste da RDC e a probabilidade de aumento da resistência em Kinshasa, é necessário começar a explorar outras alternativas para SP.

Embora a farmacocinética da artemisinina seja bem conhecida em adultos não grávidas, pouco se sabe sobre a farmacocinética específica da artemisinina em mulheres grávidas, particularmente mulheres grávidas em países em desenvolvimento. Muitas vezes, as dosagens de medicamentos precisam ser ajustadas devido às alterações fisiológicas e metabólicas associadas à gravidez. O objetivo deste estudo é determinar a dosagem mais adequada de artesunato para uso em mulheres grávidas, a fim de começar a investigar combinações de artesunato e artesunato como opções para IPT.