青蒿琥酯在刚果民主共和国孕妇体内的药代动力学和药效学研究
刚果民主共和国孕妇青蒿琥酯药代动力学和药效学一期研究
研究概览
详细说明
每年，大约有 2500 万非洲妇女怀孕，并且在怀孕期间有感染恶性疟原虫疟疾的风险 [WHO]。 怀孕期间疟疾的不利影响包括增加产妇贫血、低出生体重 (LBW) 和婴儿死亡的风险。 世界卫生组织 (WHO) 建议生活在疟疾流行的非洲地区的孕妇常规使用疟疾间歇性预防治疗 (IPT)。 IPT 涉及定期推定对所有孕妇进行抗疟治疗，作为常规产前保健的一部分。
这一战略已被证明在撒哈拉以南非洲的大部分地区是有效的，那里通常没有诊断设施，而且孕妇感染疟疾的风险很高 [WHO 2005]。 这是我们在刚果民主共和国 (DRC) 金沙萨的研究地点的代表，全球妇女和儿童健康研究网络 (GN) 在 2004 年进行的一项试点研究表明，孕妇的疟疾患病率为 34.3% [个人交流，Tshefu]。 目前，磺胺多辛-乙胺嘧啶 (SP) 是 WHO 推荐的用于预防妊娠期间疟疾的药物，其中恶性疟原虫疟疾的传播稳定且对 SP 的耐药性较低。
刚果民主共和国是一个稳定的疟疾传播地区。 在传播稳定的地区，未怀孕的成年人对疟疾具有高水平的免疫力，通常不会因感染而患上重病。 然而，孕妇，尤其是初产妇，对疟疾的易感性增加。 孕妇不受非妊娠状态下获得的免疫力的保护，因为寄生虫在妊娠期间暴露于与非妊娠状态不同的抗原。 此外，怀孕期间感染恶性疟原虫可导致贫血并影响胎盘营养物质运输，导致低出生体重儿出生，婴儿死亡率增加 [Steketee, 2001]。 在 2004 年全球网络在刚果民主共和国金沙萨的两家大型妇产科诊所进行的试点研究中，34.3% (182/530) 的孕妇疟疾厚涂片呈阳性 [个人通讯，Tshefu]。
目前，在刚果民主共和国金沙萨，怀孕期间 IPT 治疗疟疾的护理标准是在妊娠中期（第四个月后，通常与母亲的胎儿加速报告相关）施用 1500 毫克磺胺多辛和 75 毫克乙胺嘧啶，然后再次施用在妊娠晚期，即妊娠 28-32 周之间。 事实证明，SP 在孕妇中用作 IPT 时是安全的；临床研究表明，IPT/SP 与其他干预措施之间没有严重的不良事件或核黄疸病例，自然流产、早产或新生儿死亡的发生率也没有显着差异 [Newman，2004 年]。
自 1980 年代以来，非洲和亚洲的 SP 抗性一直在稳步增加。 来自东非抗疟治疗监测网络的 1999-2000 年数据表明，肯尼亚某些地点的体内 SP 失败率超过 25%，坦桑尼亚的一个地点已达到 45%。 整个非洲都存在低到中等水平 SP 抗性的重点区域 [Bilj, 2000;德洛龙 1989；兰德格拉夫，1994 年；尼兹拉，2000]。 如果不采取任何措施来打断这一进程，阻力可能会在地域上迅速扩大。 SP 失败率越来越高的原因之一可能是最近在恶性疟原虫中观察到 SP 和复方新诺明（磺胺甲恶唑-甲氧苄氨嘧啶）之间的交叉耐药性 [Lyer, 2001]。 第二个可能的原因是药物的长半衰期可能导致血浆中药物浓度长期维持在亚治疗浓度 [Nzila, 2000]。
在金沙萨，恶性疟原虫对 SP 的抵抗力似乎很低，但随着选择压力的增加而处于增加的边缘。 2000 年，一项针对儿童的体内药效试验发现，94.5% 的受试者对 SP 反应充分 [Kazadi, 2003]。 2004 年全球网络在金沙萨进行的耐药性分子标记试点研究中对孕妇临床样本进行的基因分型证实了这些结果[个人通信，Tshefu]。 分子标记用于调查耐药性的发展和演变。 SP 抗性与 DHFR 和 DHPS 基因的突变有关。 五重突变（51、59、108、437 和 540）的存在与 SP 抗性最密切相关。 试点研究中只有 4.1% 的临床样本包含五重突变，这表明在进行研究时耐药性很小。 然而，发现 33.2% 的样本与五重突变相差一个突变，表明可能很快就会出现完全 SP 抗性（5 个突变）。 因此，如果施加足够的选择压力，例如通过广泛使用 SP，正如目前在刚果民主共和国所实践的那样，五联体突变的流行和由于耐药性导致的治疗失败将急剧增加。
在距离金沙萨约 2000 公里 (km) 的刚果民主共和国东部，对 SP 的耐药性传播得更快。 2001 年在位于刚果民主共和国东部卢旺达边境的 Bukavu 进行的体内药物疗效研究报告称，85.0% 的儿童对 SP 反应充分 [Kazadi, 2003]；然而，随后在位于布卡武以南约 200 公里的刚果民主共和国东部卢旺达/乌干达边界的鲁丘鲁进行的药物疗效研究表明，只有 39.4% 的儿童对治疗有充分反应 [Kazadi，个人通信]。 此外，这些临床样本中有 43.4% 包含五重突变 [Alker，个人通信]。 鉴于刚果民主共和国东部对 SP 的耐药性上升以及金沙萨耐药性增加的可能性，有必要开始探索 SP 的其他替代品。
虽然青蒿素在非妊娠成人中的药代动力学是众所周知的，但对青蒿素在孕妇，特别是发展中国家孕妇中的具体药代动力学知之甚少。 由于与怀孕相关的生理和代谢变化，药物剂量通常需要调整。 本研究的目的是确定最适合孕妇使用的青蒿琥酯剂量，以便开始研究青蒿琥酯和青蒿琥酯组合作为 IPT 的选择。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Kinshasa、刚果民主共和国
- Kingasani Maternity Clinic
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
案例的纳入标准：
- 妊娠第二个三个月（22-26 周）或第三个三个月（32-36 周），基于在妊娠 <22 周时进行的超声检查（BPD、HC、AC、FL 的组合）
- 超声记录的单胎妊娠
- 寄生虫（> 500 寄生虫/μl）
- 无发热和无症状
- 血细胞比容≥30%
- 阴性 HIV 检测结果
- 年满 18 岁且未满 40 岁
- 能够在实验室筛查访问后在诊所度过三天，并在产后三个月再次度过
- 愿意提供知情同意
非妊娠对照的纳入标准：
- 尿妊娠试验阴性
- 寄生虫（> 500 寄生虫/μl）
- 无发热和无症状
- 血细胞比容≥30%
- Negative Determine® HIV 检测结果
- 年满 18 岁且未满 40 岁
- 筛选后能够在诊所呆三天
- 愿意提供知情同意
内部控制的纳入标准：
- 尿妊娠试验阴性
病例排除标准：
- 寄生虫血症 > 300,000 个寄生虫/μl 或有症状的疟疾
- 参与或身体疾病的医疗禁忌症（已知的高血压、糖尿病、镰状细胞病或肺结核）
- 在当前怀孕期间服用过青蒿琥酯或任何含有青蒿琥酯的药物
- 在过去两周内服用过任何抗疟药
- 在过去两周内服用过除退热药（例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚）、叶酸或铁以外的任何药物
- 胎儿有任何超声检查可见的胎儿结构异常
- 过去或现在的妊娠并发症会妨碍参与研究（妊娠糖尿病/糖尿病、宫颈机能不全、先兆子痫/子痫和高血压）
- 妊娠 32-36 周之间，并且已经在妊娠 22-26 周时参加了研究
非妊娠对照的排除标准：
- 寄生虫血症 > 300,000 个寄生虫/μl 或有症状的疟疾
- 参与或身体疾病的医疗禁忌症（已知的高血压、糖尿病、镰状细胞病或肺结核）
- 在过去两周内服用过任何抗疟药
- 在过去两周内服用过除退热药（例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚）、叶酸或铁以外的任何药物
内部控制的排除标准：
- 寄生虫血症 > 300,000 个寄生虫/μl 或有症状的疟疾
- 在过去两周内服用过抗疟药。
- 在过去两周内服用过除退热药（例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚）、叶酸或铁以外的任何药物
- 孕
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：案件
病例被定义为妊娠中期（妊娠 22-26 周）和妊娠晚期（妊娠 32-36 周）患有寄生虫病的孕妇。
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在 48 小时临床采样期开始时口服 200 毫克剂量的青蒿琥酯。
其他名称：
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有源比较器：未孕对照
未怀孕的对照被定义为从与病例相同的社区招募的患有寄生虫的未怀孕妇女。
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在 48 小时临床采样期开始时口服 200 毫克剂量的青蒿琥酯。
其他名称：
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有源比较器：内部控制
内部对照定义为产后三个月的同一妇女（病例）。
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在 48 小时临床采样期开始时口服 200 毫克剂量的青蒿琥酯。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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未结合的活性主要代谢物双氢青蒿素 (DHA) 的水平对于患有寄生虫病的孕妇在第二和第三个三个月期间与产后 3 个月的同一妇女相似
大体时间：48小时
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48小时
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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未结合的 DHA 水平对于患有寄生虫病的孕妇（在妊娠中期和晚期）与患有寄生虫病的非孕妇相似。
大体时间：给药后48小时
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给药后48小时
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ARTS 和总 DHA 的药代动力学在患有寄生虫病的孕妇（妊娠中期和晚期）与产后三个月和患有寄生虫病的非孕妇中相似。
大体时间：给药后48小时
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给药后48小时
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对于患有寄生虫病的孕妇（在第二和第三个三个月期间），治疗的药效学与患有寄生虫病的非孕妇相似。药效学将通过测量寄生虫清除时间 (PCT)、PC50 和 PC90 来确定。
大体时间：给药后48小时
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给药后48小时
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寄生虫孕妇在第二和第三个三个月之间的药效学和药代动力学结果（如上所述）相似。
大体时间：给药后48小时
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给药后48小时
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青蒿琥酯在目标人群（第二和第三个三个月的孕妇）中的安全性和耐受性描述。
大体时间：产后0年
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产后0年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Carl Bose, M.D.、University of North Carolina
- 首席研究员：Antoinette Tshefu, M.D., M.P.H.、Kinshasa School of Public Health
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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