Studie av farmakokinetik och farmakodynamik hos artesunat hos gravida kvinnor i Demokratiska republiken Kongo

Årligen blir cirka 25 miljoner afrikanska kvinnor gravida och riskerar att drabbas av Plasmodium falciparum malariainfektion under graviditeten [WHO]. De negativa effekterna av malaria under graviditeten inkluderar ökad risk för maternell anemi, låg födelsevikt (LBW) och spädbarnsdöd. Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderar att intermittent preventiv behandling (IPT) av malaria används rutinmässigt hos gravida kvinnor som bor i områden i Afrika där malariainfektion är endemisk. IPT innebär periodisk presumtiv administrering av antimalariabehandling till alla gravida kvinnor som en del av rutinmässig mödravård.

Denna strategi har visat sig vara effektiv i stora delar av Afrika söder om Sahara där diagnostiska faciliteter ofta är otillgängliga och gravida kvinnor löper hög risk för malariainfektion [WHO 2005]. Detta är representativt för vår studieplats i Kinshasa, Demokratiska republiken Kongo (DRC), där en pilotstudie från 2004 utförd av Global Network for Women's and Children's Health Research (GN) visade att förekomsten av malaria hos gravida kvinnor var 34,3 % [ personlig kommunikation, Tshefu]. För närvarande är sulfadoxin-pyrimetamin (SP) det WHO-rekommenderade läkemedlet för att förebygga malaria under graviditet där överföringen av Plasmodium falciparum malaria är stabil och där resistensen mot SP är låg.

DRC är ett område med stabil malariaöverföring. I stabila områden för överföring har icke-gravida vuxna höga nivåer av immunitet mot malaria och blir vanligtvis inte allvarligt sjuka av infektion. Gravida kvinnor, särskilt primigravidas, har dock ökad känslighet för malaria. Gravida kvinnor skyddas inte av immunitet som förvärvats i det icke-gravida tillståndet eftersom parasiter exponeras för andra antigener under graviditeten än i det icke-gravida tillståndet. Dessutom kan Plasmodium falciparum-infektion under graviditet leda till anemi och kan påverka transporten av placenta näringsämnen, vilket resulterar i födseln av spädbarn med låg födelsevikt med ökad risk för spädbarnsdödlighet [Steketee, 2001]. I en pilotstudie från 2004 som genomfördes av Global Network på två stora mödravårdskliniker i Kinshasa, DRC, var 34,3 % (182/530) av gravida kvinnor tjockt utstryk positiva för malaria [personlig kommunikation, Tshefu].

För närvarande, i Kinshasa, DRC, är standarden för behandling av IPT-behandling av malaria under graviditet att administrera 1500 mg sulfadoxin med 75 mg pyrimetamin under andra trimestern (efter den fjärde månaden och vanligtvis i samband med moderns rapport om att fostret har livat upp) och igen under tredje trimestern, mellan 28-32 veckors graviditet. SP har visat sig vara säkert när det används som IPT hos gravida kvinnor; Kliniska studier har inte visat några allvarliga biverkningar eller fall av kernicterus och det har inte heller funnits någon signifikant skillnad i frekvensen av spontana aborter, för tidiga förlossningar eller neonatala dödsfall mellan IPT/SP och andra interventioner [Newman, 2004].

Sedan 1980-talet har SP-motståndet i Afrika och Asien stadigt ökat. Data från 1999-2000 från East African Network for Monitoring Anti-malarial Treatment visade att in vivo SP-fel på vissa platser i Kenya var större än 25 % och hade nått 45 % på en plats i Tanzania. Fokusområden med SP-motstånd på låg till måttlig nivå finns i hela Afrika [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Motståndet kommer sannolikt att utvecklas geografiskt och snabbt om inget görs för att avbryta denna kurs. En av anledningarna till den allt högre andelen SP-fel kan vara den nyligen observerade korsresistensen mellan SP och cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim) i Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. En andra möjlig orsak är att läkemedlets långa halveringstid kan resultera i förlängt bibehållande av subterapeutiska koncentrationer av läkemedlet i plasma [Nzila, 2000].

Resistensen hos Plasmodium falciparum mot SP i Kinshasa verkar vara låg, men på gränsen till att öka med selektivt tryck. År 2000 fann en in vivo-studie av läkemedelseffekt på barn att 94,5 % av försökspersonerna svarade adekvat på SP [Kazadi, 2003]. Dessa resultat har bekräftats av genotypningen av kliniska prover från gravida kvinnor i 2004 års pilotstudie utförd av Global Network i Kinshasa för molekylära markörer för läkemedelsresistens [personlig kommunikation, Tshefu]. Molekylära markörer används för att kartlägga utvecklingen och utvecklingen av läkemedelsresistens. SP-resistens är associerad med mutationer i generna DHFR och DHPS. Närvaro av en femlingmutation (51, 59, 108, 437 och 540) är starkast associerad med SP-resistens. Endast 4,1 % av de kliniska proverna i pilotstudien innehöll femlingmutationen, vilket tyder på att läkemedelsresistensen var minimal vid den tidpunkt då studien genomfördes. Emellertid befanns 33,2% av proverna vara en mutation från att ha femlingmutationen, vilket indikerar att full SP-resistens (5 mutationer) sannolikt kommer att inträffa snart. Därför, om tillräckligt selektivt tryck applicerades, t.ex. genom utbredd användning av SP, som för närvarande praktiseras i Demokratiska republiken Kongo, skulle prevalensen av femlingmutationen och behandlingsmisslyckande på grund av läkemedelsresistens öka dramatiskt.

Läkemedelsresistens mot SP har spridit sig snabbare i den östra delen av Demokratiska republiken Kongo, cirka 2000 kilometer (km) från Kinshasa. En rapport från en 2001 in vivo studie av läkemedelseffekt i Bukavu, belägen på gränsen till Rwanda i östra DRC, rapporterade att 85,0 % av barnen svarade adekvat på SP [Kazadi, 2003]; emellertid visade en efterföljande studie av läkemedelseffekt i Rutshuru, också belägen på gränsen mellan Rwanda och Uganda i östra DRC cirka 200 km söder om Bukavu, att endast 39,4 % av barnen svarade adekvat på behandlingen [Kazadi, personlig kommunikation]. Dessutom innehöll 43,4 % av dessa kliniska prover femlingmutationen [Alker, personlig kommunikation]. Med tanke på detta ökade motstånd mot SP i östra Demokratiska republiken Kongo och sannolikheten för ökat motstånd i Kinshasa, är det nödvändigt att börja utforska andra alternativ för SP.

Även om farmakokinetiken för artemisinin är välkänd hos icke-gravida vuxna, är lite känt om artemisinins specifika farmakokinetik hos gravida kvinnor, särskilt gravida kvinnor i utvecklingsländer. Doser av läkemedel behöver ofta justeras på grund av fysiologiska och metabola förändringar i samband med graviditet. Syftet med denna studie är att bestämma den mest lämpliga dosen av artesunat att använda till gravida kvinnor för att börja undersöka artesunat- och artesunatkombinationer som alternativ för IPT.