Studie farmakokinetiky a farmakodynamiky artesunátu u těhotných žen v Demokratické republice Kongo

Ročně přibližně 25 milionů afrických žen otěhotní a jsou ohroženy infekcí malárií Plasmodium falciparum během těhotenství [WHO]. Mezi nepříznivé účinky malárie během těhotenství patří zvýšené riziko mateřské anémie, nízká porodní hmotnost (LBW) a úmrtí kojenců. Světová zdravotnická organizace (WHO) doporučuje, aby byla u těhotných žen žijících v oblastech Afriky, kde je malárie endemická, běžně používána intermitentní preventivní léčba (IPT) malárie. IPT zahrnuje periodické předpokládané podávání antimalarické léčby všem těhotným ženám jako součást běžné prenatální péče.

Tato strategie se ukázala jako účinná ve velké části subsaharské Afriky, kde jsou diagnostická zařízení často nedostupná a těhotné ženy jsou vystaveny vysokému riziku nákazy malárií [WHO 2005]. Toto je reprezentativní místo naší studie v Kinshase, Demokratická republika Kongo (DRC), kde pilotní studie provedená v roce 2004 Globální sítí pro výzkum zdraví žen a dětí (GN) odhalila, že prevalence malárie u těhotných žen byla 34,3 % [ osobní komunikace, Tshefu]. V současnosti je sulfadoxin-pyrimethamin (SP) WHO doporučeným lékem pro prevenci malárie během těhotenství, kde je přenos malárie Plasmodium falciparum stabilní a kde je rezistence na SP nízká.

DRC je oblastí stabilního přenosu malárie. Ve stabilních oblastech přenosu mají netěhotní dospělí vysokou úroveň imunity vůči malárii a obvykle neonemocní vážně infekcí. Těhotné ženy, zejména primigravidy, však mají zvýšenou náchylnost k malárii. Těhotné ženy nejsou chráněny imunitou získanou v netěhotném stavu, protože parazité jsou v těhotenství vystaveni jiným antigenům než v netěhotném stavu. Kromě toho infekce Plasmodium falciparum v těhotenství může vést k anémii a může ovlivnit transport živin placentou, což má za následek narození dětí s nízkou porodní hmotností se zvýšeným rizikem dětské úmrtnosti [Steketee, 2001]. V pilotní studii z roku 2004, kterou provedla společnost Global Network ve dvou velkých porodnických klinikách v Kinshase, DRC, bylo 34,3 % (182/530) těhotných žen pozitivních na malárii [osobní sdělení, Tshefu].

V současné době je v Kinshase, DRC standardem péče o IPT léčbu malárie během těhotenství podávání 1500 mg sulfadoxinu se 75 mg pyrimetaminu během druhého trimestru (po čtvrtém měsíci a obvykle ve spojení se zprávou matky o zrychlení plodu) a znovu během třetího trimestru, mezi 28-32 týdnem těhotenství. SP se ukázal jako bezpečný při použití jako IPT u těhotných žen; klinické studie neprokázaly žádné závažné nežádoucí příhody nebo případy kernikteru ani nebyl významný rozdíl v míře spontánních potratů, předčasných porodů nebo novorozeneckých úmrtí mezi IPT/SP a jinými intervencemi [Newman, 2004].

Od 80. let 20. století odpor proti SP v Africe a Asii neustále roste. Údaje z let 1999-2000 z Východoafrické sítě pro monitorování antimalarické léčby ukázaly, že selhání SP in vivo na některých místech v Keni bylo vyšší než 25 % a na jednom místě v Tanzanii dosáhlo 45 %. Ohniskové oblasti nízké až střední úrovně rezistence SP existují v celé Africe [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Odpor bude pravděpodobně geograficky a rychle postupovat, pokud se neudělá nic, co by tento kurz přerušilo. Jedním z důvodů stále vyšší míry selhání SP může být nedávno pozorovaná zkřížená rezistence mezi SP a kotrimoxazolem (sulfamethoxazol-trimethoprim) u Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Druhým možným důvodem je, že dlouhý poločas léčiva může vést k prodlouženému udržování subterapeutických koncentrací léčiva v plazmě [Nzila, 2000].

Rezistence Plasmodium falciparum k SP v Kinshase se zdá být nízká, ale na pokraji nárůstu se selektivním tlakem. V roce 2000 in vivo studie účinnosti léku u dětí zjistila, že 94,5 % subjektů adekvátně reagovalo na SP [Kazadi, 2003]. Tyto výsledky byly potvrzeny genotypizací klinických vzorků od těhotných žen v pilotní studii z roku 2004 provedené Globální sítí v Kinshase pro molekulární markery lékové rezistence [osobní sdělení, Tshefu]. Molekulární markery se používají k průzkumu vývoje a vývoje lékové rezistence. SP rezistence je spojena s mutacemi v genech DHFR a DHPS. Přítomnost mutace kvintupletu (51, 59, 108, 437 a 540) je nejsilněji spojena s rezistencí vůči SP. Pouze 4,1 % klinických vzorků v pilotní studii obsahovalo pětičlennou mutaci, což naznačuje, že rezistence vůči lékům byla v době provádění studie minimální. U 33,2 % vzorků však bylo zjištěno, že jedna mutace je vzdálena od pětičetné mutace, což naznačuje, že se brzy pravděpodobně objeví plná rezistence na SP (5 mutací). Pokud byl tedy aplikován adekvátní selektivní tlak, např. rozšířeným používáním SP, jak se v současnosti praktikuje v DRC, by se dramaticky zvýšila prevalence pětičetné mutace a selhání léčby v důsledku lékové rezistence.

Drogová rezistence vůči SP se rychleji rozšířila ve východní části KDR, asi 2000 kilometrů (km) od Kinshasy. Zpráva ze studie účinnosti drog in vivo z roku 2001 v Bukavu, která se nachází na rwandské hranici ve východní DRC, uvádí, že 85,0 % dětí reagovalo adekvátně na SP [Kazadi, 2003]; avšak následná studie účinnosti drog v Rutshuru, která se rovněž nachází na hranici Rwandy a Ugandy ve východní DRC přibližně 200 km jižně od Bukavu, prokázala, že pouze 39,4 % dětí reagovalo adekvátně na léčbu [Kazadi, osobní sdělení]. Navíc 43,4 % těchto klinických vzorků obsahovalo mutaci kvintupletu [Alker, osobní sdělení]. Vzhledem k tomuto nárůstu rezistence vůči SP ve východní DRC a pravděpodobnosti zvýšené rezistence v Kinshase je nutné začít zkoumat další alternativy pro SP.

Zatímco farmakokinetika artemisininu je dobře známá u netěhotných dospělých, o specifické farmakokinetice artemisininu u těhotných žen, zejména těhotných žen v rozvojových zemích, je známo jen málo. Dávkování léků je často nutné upravit kvůli fyziologickým a metabolickým změnám souvisejícím s těhotenstvím. Cílem této studie je určit nejvhodnější dávkování artesunátu pro použití u těhotných žen, aby bylo možné začít zkoumat kombinace artesunátu a artesunátu jako možnosti pro IPT.