Изучение фармакокинетики и фармакодинамики артесуната у беременных женщин в Демократической Республике Конго

Ежегодно около 25 миллионов африканских женщин беременеют и подвергаются риску заражения малярией Plasmodium falciparum во время беременности [ВОЗ]. Неблагоприятные последствия малярии во время беременности включают повышенный риск материнской анемии, низкой массы тела при рождении (НМТ) и младенческой смертности. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует регулярно использовать прерывистое профилактическое лечение (ИПТ) малярии у беременных женщин, проживающих в районах Африки, эндемичных по малярии. ПТИ включает периодическое предположительное назначение противомалярийного лечения всем беременным женщинам в рамках плановой дородовой помощи.

Эта стратегия доказала свою эффективность во многих странах Африки к югу от Сахары, где диагностические учреждения часто недоступны, а беременные женщины подвергаются высокому риску заражения малярией [WHO 2005]. Это репрезентативно для нашего исследовательского центра в Киншасе, Демократическая Республика Конго (ДРК), где пилотное исследование, проведенное в 2004 году Глобальной сетью исследований здоровья женщин и детей (GN), показало, что распространенность малярии среди беременных женщин составляла 34,3%. личное сообщение, Цефу]. В настоящее время сульфадоксин-пириметамин (СП) является рекомендованным ВОЗ препаратом для профилактики малярии во время беременности, когда передача малярии Plasmodium falciparum стабильна и устойчивость к СП низкая.

ДРК является зоной стабильной передачи малярии. В стабильных районах передачи небеременные взрослые имеют высокий уровень иммунитета к малярии и обычно не заболевают тяжелой инфекцией. Однако беременные женщины, особенно первородящие, имеют повышенную восприимчивость к малярии. Беременные женщины не защищены иммунитетом, приобретенным в небеременном состоянии, поскольку паразиты во время беременности подвергаются воздействию других антигенов, чем в небеременном состоянии. Кроме того, инфицирование Plasmodium falciparum во время беременности может привести к анемии и повлиять на плацентарный транспорт питательных веществ, что приводит к рождению детей с низкой массой тела при рождении с повышенным риском младенческой смертности [Steketee, 2001]. В пилотном исследовании 2004 года, проведенном Глобальной сетью в двух крупных родильных домах в Киншасе, ДРК, 34,3% (182/530) беременных женщин имели положительный мазок на малярию [личное сообщение, Tshefu].

В настоящее время в Киншасе, ДРК, стандартом лечения ПТИ малярии во время беременности является введение 1500 мг сульфадоксина с 75 мг пириметамина во втором триместре (после четвертого месяца и обычно в связи с сообщением матери об ускорении развития плода) и повторно. в третьем триместре, между 28-32 неделями беременности. СП доказал свою безопасность при использовании в качестве ПТИ у беременных женщин; клинические исследования не выявили серьезных нежелательных явлений или случаев ядерной желтухи, а также не было выявлено существенной разницы в частоте самопроизвольных абортов, преждевременных родов или неонатальной смертности между ИПТ/СП и другими вмешательствами [Newman, 2004].

С 1980-х годов устойчивость к SP в Африке и Азии неуклонно растет. Данные Восточноафриканской сети мониторинга противомалярийного лечения за 1999-2000 гг. показали, что неудача СП in vivo в некоторых местах в Кении превышала 25%, а в одном месте в Танзании достигла 45%. Очаги устойчивости к SP от низкого до среднего уровня существуют по всей Африке [Bilj, 2000; Делорон 1989; Ландграф, 1994; Низла, 2000]. Сопротивление, вероятно, будет расширяться географически и быстро, если ничего не будет сделано, чтобы прервать этот курс. Одной из причин все более высоких показателей неэффективности СП может быть недавно обнаруженная перекрестная устойчивость между СП и котримоксазолом (сульфаметоксазол-триметоприм) у Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Вторая возможная причина заключается в том, что длительный период полувыведения препарата может привести к длительному поддержанию субтерапевтических концентраций препарата в плазме [Nzila, 2000].

Устойчивость Plasmodium falciparum к SP в Киншасе, по-видимому, низкая, но находится на грани повышения при селективном давлении. В 2000 г. исследование эффективности препарата у детей in vivo показало, что 94,5% испытуемых адекватно реагировали на СП [Kazadi, 2003]. Эти результаты были подтверждены генотипированием клинических образцов от беременных женщин в экспериментальном исследовании 2004 года, проведенном Глобальной сетью в Киншасе для молекулярных маркеров лекарственной устойчивости [личное сообщение, Tshefu]. Молекулярные маркеры используются для наблюдения за развитием и эволюцией лекарственной устойчивости. Устойчивость к SP связана с мутациями в генах DHFR и DHPS. Наличие пятерной мутации (51, 59, 108, 437 и 540) наиболее сильно связано с устойчивостью к SP. Только 4,1% клинических образцов в пилотном исследовании содержали пятерную мутацию, что позволяет предположить, что лекарственная устойчивость была минимальной на момент проведения исследования. Однако было обнаружено, что 33,2% образцов имеют одну мутацию, отличающуюся от пятерной мутации, что указывает на то, что полная устойчивость к SP (5 мутаций), вероятно, произойдет в ближайшее время. Следовательно, если было применено адекватное селективное давление, т.е. широкое использование SP, как это практикуется в настоящее время в ДРК, резко увеличит распространенность пятерной мутации и неэффективности лечения из-за лекарственной устойчивости.

Лекарственная устойчивость к SP распространяется быстрее в восточной части ДРК, примерно в 2000 км от Киншасы. В отчете об исследовании эффективности лекарств in vivo в 2001 г. в Букаву, расположенном на границе с Руандой в восточной части ДРК, сообщается, что 85,0% детей адекватно реагировали на СП [Kazadi, 2003]; однако последующее исследование эффективности препарата в Рутшуру, также расположенном на границе Руанды и Уганды в восточной части ДРК, примерно в 200 км к югу от Букаву, показало, что только 39,4% детей адекватно реагировали на лечение [Казади, личное сообщение]. Кроме того, 43,4% этих клинических образцов содержали пятерную мутацию [Alker, личное сообщение]. Учитывая этот рост устойчивости к SP в восточной части ДРК и вероятность повышения устойчивости в Киншасе, необходимо начать изучение других альтернатив для SP.

В то время как фармакокинетика артемизинина у небеременных взрослых хорошо известна, мало что известно о конкретной фармакокинетике артемизинина у беременных женщин, особенно беременных женщин в развивающихся странах. Дозы препаратов часто необходимо корректировать из-за физиологических и метаболических изменений, связанных с беременностью. Целью данного исследования является определение наиболее подходящей дозы артесуната для использования беременными женщинами, чтобы начать изучение артесуната и комбинаций артесуната в качестве вариантов ПТИ.