コンゴ民主共和国の妊婦におけるアルテスネートの薬物動態および薬力学に関する研究

毎年、約 2,500 万人のアフリカの女性が妊娠し、妊娠中に熱帯熱マラリア原虫に感染するリスクがあります [WHO]。 妊娠中のマラリアの悪影響には、母体の貧血、低出生体重（LBW）、および乳児死亡のリスクの増加が含まれます。 世界保健機関 (WHO) は、マラリア感染が風土病であるアフリカの地域に住む妊婦に対して、マラリアの間欠的予防治療 (IPT) を日常的に使用することを推奨しています。 IPT には、定期的な出産前ケアの一環として、すべての妊婦に抗マラリア治療を推定的に定期的に投与することが含まれます。

この戦略は、診断施設が利用できないことが多く、妊婦がマラリア感染のリスクが高いサハラ以南のアフリカの多くで有効であることが証明されています [WHO 2005]。 これは、コンゴ民主共和国 (DRC) のキンシャサにある私たちの研究サイトを代表するものであり、そこでは女性と子供の健康研究のためのグローバル ネットワーク (GN) によって実施された 2004 年のパイロット研究で、妊婦のマラリアの有病率が 34.3% であることが明らかになりました [個人的なコミュニケーション、Tshefu]。 現在、スルファドキシン-ピリメタミン (SP) は、熱帯熱マラリア原虫の伝染が安定しており、SP に対する耐性が低い妊娠中のマラリア予防のための WHO 推奨薬です。

DRC は安定したマラリア感染地域です。 感染が安定している地域では、妊娠していない成人はマラリアに対する高いレベルの免疫を持っており、通常、感染しても重症化することはありません。 しかし、妊娠中の女性、特に初産婦はマラリアにかかりやすくなっています。 寄生虫は、妊娠中と非妊娠中とで異なる抗原にさらされるため、妊娠中の女性は、非妊娠中に獲得された免疫によって保護されません。 さらに、妊娠中の熱帯熱マラリア原虫感染は貧血を引き起こし、胎盤の栄養輸送に影響を与える可能性があり、その結果、乳児死亡率のリスクが高い低出生体重児が生まれます[Steketee、2001]。 コンゴ民主共和国のキンシャサにある 2 つの大規模産科クリニックでグローバル ネットワークが実施した 2004 年のパイロット研究では、妊婦の 34.3% (182/530) がマラリア陽性でした [私信、Tshefu]。

現在、DRC のキンシャサでは、妊娠中のマラリアの IPT 治療の標準治療は、第 2 トリメスター (妊娠 4 か月後、通常は胎児の胎動が早くなったという母親の報告に関連して) にスルファドキシン 1500 mg とピリメタミン 75 mg を投与することです。妊娠 28 ～ 32 週の第 3 期に。 SP は、妊婦に IPT として使用した場合に安全であることが証明されています。臨床研究では、重篤な有害事象や核黄疸の症例は示されておらず、IPT/SP と他の介入との間で自然流産、早産、または新生児死亡率に有意差はありませんでした [Newman, 2004]。

1980 年代以降、アフリカとアジアにおける SP 耐性は着実に増加しています。 East African Network for Monitoring Anti-malarial Treatment からの 1999-2000 データは、ケニアのいくつかのサイトでの in vivo SP 障害が 25% を超え、タンザニアの 1 つのサイトで 45% に達したことを示しました。 低レベルから中レベルの SP 耐性の焦点領域がアフリカ全体に存在します [Bilj、2000;デロロン 1989; Landgraf、1994;ニズラ、2000]。 このコースを中断するために何もしなければ、レジスタンスは地理的に急速に進行する可能性があります。 ますます高い SP 失敗率の理由の 1 つは、最近観察された熱帯熱マラリア原虫における SP とコトリモキサゾール (スルファメトキサゾール-トリメトプリム) 間の交差耐性である可能性があります [Lyer、2001]。 考えられる 2 番目の理由は、薬物の半減期が長いため、血漿中の薬物の治療量以下の濃度が長期間維持される可能性があることです [Nzila, 2000]。

キンシャサにおける熱帯熱マラリア原虫の SP に対する耐性は低いようですが、選択圧によって増加する寸前です。 2000 年に行われた小児の in vivo 薬効試験では、被験者の 94.5% が SP に適切に反応したことがわかりました [Kazadi, 2003]。 これらの結果は、2004 年にキンシャサのグローバル ネットワークが薬剤耐性の分子マーカーについて実施したパイロット研究で、妊婦からの臨床サンプルの遺伝子型解析によって裏付けられました [私信、Tshefu]。 分子マーカーは、薬剤耐性の発生と進化を調査するために使用されます。 SP 耐性は、遺伝子 DHFR および DHPS の変異に関連しています。 五つ子変異 (51、59、108、437、および 540) の存在は、SP 耐性と最も強く関連しています。 パイロット研究の臨床サンプルのわずか 4.1% に 5 つ子変異が含まれており、これは、研究が実施された時点で薬剤耐性が最小限であったことを示唆しています。 ただし、サンプルの 33.2% は、5 つ組の突然変異を持つことから離れた 1 つの突然変異であることがわかりました。これは、完全な SP 耐性 (5 つの突然変異) がすぐに発生する可能性が高いことを示しています。 したがって、適切な選択圧が適用された場合。現在コンゴ民主共和国で実施されているように、SP が広く使用されると、薬剤耐性による 5 つ組の変異と治療の失敗の割合が劇的に増加します。

SP に対する薬剤耐性は、キンシャサから約 2000 キロメートル (km) 離れた DRC の東部で急速に広がっています。 コンゴ民主共和国東部のルワンダ国境に位置するブカブでの 2001 年の in vivo 薬物有効性研究の報告では、子供の 85.0% が SP に適切に反応したと報告されている [Kazadi, 2003]。しかし、ブカブの南約 200 km に位置するコンゴ民主共和国東部のルワンダ/ウガンダ国境に位置するルツシュルでのその後の薬効研究では、治療に適切に反応した子供は 39.4% のみであることが示されました [カザディ、私信]。 さらに、これらの臨床サンプルの 43.4% に 5 つ子変異が含まれていた [Alker、私信]。 コンゴ民主共和国東部で SP に対する抵抗力が高まっていることと、キンシャサで抵抗力が高まる可能性があることを考えると、SP の他の代替手段を模索し始める必要があります。

アルテミシニンの薬物動態は妊娠していない成人ではよく知られていますが、妊婦、特に発展途上国の妊婦におけるアルテミシニンの特異的な薬物動態についてはほとんど知られていません。 妊娠に伴う生理学的および代謝の変化のために、薬の投与量を調整する必要があることがよくあります。 この研究の目的は、IPT のオプションとしてアーテスネートとアーテスネートの組み合わせを調査するために、妊婦に使用するアーテスネートの最適な投与量を決定することです。