Innocuité du tirofiban à haute dose pendant l'angioplastie coronarienne (SANTISS)

Contexte L'occlusion aiguë due à une thrombose intrastent a représenté un événement majeur provoquant un infarctus aigu du myocarde, la mort cardiaque et la nécessité d'une nouvelle procédure ou d'une intervention de pontage coronarien.

Pour éviter de telles complications, différents schémas thérapeutiques à forte anticoagulation (héparine, agents antiplaquettaires et warfarine) ont été utilisés. Même s'ils étaient efficaces, ces traitements s'accompagnaient d'un coût plus élevé des effets secondaires dus aux hémorragies majeures (AVC hémorragique, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie gastro-intestinale, besoin de transfusion, complications d'accès au site).

Un prétraitement avec de l'aspirine et de la ticlopidine s'est avéré très efficace pour réduire la thrombose aiguë intrastent. Nécessitant plusieurs jours de prétraitement, il est devenu un facteur limitant des procédures interventionnelles obligeant les médecins à adopter une stratégie en deux temps séparant le diagnostic du temps d'intervention augmentant les coûts hospitaliers et les risques pour le patient.

À côté de cela, de fortes doses d'héparine étaient encore nécessaires pendant les procédures. L'introduction des inhibiteurs de GP IIb/IIIa était initialement réservée au syndrome coronarien aigu, plus tard il a été montré comment ils réduisent l'incidence composite de décès, d'infarctus du myocarde et la nécessité d'une revascularisation du vaisseau cible après une intervention coronarienne percutanée.

En tant qu'avantages majeurs découlant de l'utilisation de ces médicaments, les procédures interventionnelles ont pu être effectuées à la fin de la procédure de diagnostic et les saignements majeurs ont été réduits car ils nécessitent un régime d'héparine plus faible.

De nos jours, les directives les plus récentes pour la prise en charge des patients atteints de syndrome coronarien aigu recommandent fortement l'utilisation d'inhibiteurs IIb/IIIa lors d'une intervention coronarienne percutanée. Bien que plusieurs essais randomisés avec différents inhibiteurs IIb/IIIa aient démontré l'utilité de cette stratégie thérapeutique, un certain nombre de questions non résolues concernant l'agent à utiliser et le moment et la posologie les plus appropriés restent à explorer.

L'utilisation du tirofiban (bolus de 10 µ/Kg suivi d'une perfusion de 0,15 µ/Kg/min) pendant l'ICP a été évaluée avec des résultats controversés. L'essai TARGET a montré que le tirofiban offre une protection nettement inférieure pendant l'ICP que l'abciximab, et l'essai RESTORE a constaté que le tirofiban ne réduisait pas significativement le critère combiné par rapport à l'héparine seule. L'inhibition sous-thérapeutique de l'activité de liaison GP IIb/IIIa a été invoquée, au cours de la première heure de traitement au tirofiban, comme explication plausible, en fait avec un bolus de 10µ/Kg tel qu'utilisé dans l'étude TARGET, environ 60 % de l'inhibition plaquettaire a été obtenue dans la première heure.

Schneider a d'abord proposé un bolus à haute dose (bolus de 25 µ/Kg suivi d'une perfusion de 0,15 µ/Kg/min pendant 18 h) pour améliorer l'efficacité du tirofiban lors d'interventions coronariennes percutanées et l'ampleur de l'inhibition moyenne a augmenté pendant la première heure à 95 % est similaire à celle obtenue par l'abciximab. Cette observation a été suivie de plusieurs articles (avec de courtes séries de patients) comparant l'efficacité et l'innocuité d'un bolus à haute dose de tirofiban et d'abciximab qui ont montré une efficacité similaire pour les deux inhibiteurs IIb-IIIa.

Parmi celles-ci les oeuvres de Danzi (Brescia I), Bolognaise (EVEREST sudy ) (Arezzo I) et Gunasekara (Brisbane Au). Dans toutes ces études, le nombre de patients inscrits était légèrement suffisant pour comparer l'efficacité du tirofiban et de l'abciximab, mais il n'est toujours pas certain que le bolus à forte dose de tirofiban puisse souffrir d'effets secondaires majeurs dus à des saignements. Même si dans toutes ces études, l'innocuité d'un bolus à haute dose de tirofiban a été rejetée, les populations étudiées étaient trop petites pour des données concluantes. Actuellement, aucune donnée n'est disponible dans la littérature sur des séries plus importantes de patients traités par bolus à forte dose de tirofiban.

Rapport de l'hôpital S. Anna Après les résultats préliminaires montrant un effet similaire en utilisant l'abciximab et un bolus à haute dose de tirofiban, à partir de septembre 2002, nous avons commencé un régime à haute dose de tirofiban avec un bon résultat thérapeutique et aucune preuve d'effets secondaires majeurs. Depuis janvier 2003, un bolus à haute dose de tirofiban a été adopté comme traitement de routine pour tous les patients subissant des interventions coronariennes percutanées, considérant que ce traitement avait le meilleur rapport efficacité/coût.

Les données de tous ces patients (environ 2000) ont été recueillies dans nos dossiers et ont pu être récupérées pour une étude de sécurité au regard de l'effet secondaire majeur.

Critères d'évaluation de l'étude

Le critère de jugement principal est la mortalité. Les critères d'évaluation secondaires sont : l'incidence des hémorragies majeures et le taux de complication de l'accès au site. L'hémorragie majeure est définie comme une hémorragie cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral émorragique), une hémorragie rétropéritonéale, une hémorragie gastro-intestinale, un besoin de transfusion. Les complications d'accès au site sont définies comme un faux-anévrisme, une fistule artério-veineuse, un hématome majeur (baisse de l'hématocrite supérieure à 15 %) et la nécessité d'une réparation chirurgicale. Des sous-groupes de patients référés dans notre établissement pour effectuer une ICP de sauvetage quelques heures après l'échec de la thrombolyse et traités par un bolus à haute dose de tirofiban seront également étudiés en tant que patients à haut risque d'effets secondaires hémorragiques.

Les résultats cliniques après la sortie ont été déterminés au moyen d'une visite à l'hôpital ou d'informations recueillies par l'intermédiaire du cardiologue référent.

Analyses statistiques

Les données obtenues à partir d'environ 2000 dossiers de patients seront écrites sur un formulaire de données dédié, puis elles seront collectées au moyen d'un programme convivial et dédié, compilées pour cette étude, puis exportées dans un fichier de données qui sera analysé par le package BMDP.

Les variables continues sont exprimées en valeur moyenne ± SD, et les variables discrètes sont exprimées en valeurs absolues et en pourcentages. Les variables cliniques et instrumentales seront comparées à l'aide du t de Student, du chi carré et du test exact de Fisher. Pour les groupes et les sous-groupes, une analyse de la variance ainsi qu'une régression logistique seront effectuées. Les valeurs P <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives.

Nous avons prévu d'effectuer des contrôles aléatoires pour vérifier la qualité de la collecte des données et des analyses internes lorsque les données du 500e patient seront collectées.

Nous pensons que même avec les limites d'une étude rétrospective, une telle enquête peut être d'un grand intérêt et ainsi jeter les bases, pour l'avenir, pour collecter et effectuer une analyse prospective de nos données, en comparaison (ou en répartition aléatoire, avec un conception 3 pour 1) avec différents agents.