Sicurezza del tirofiban ad alte dosi durante l'angioplastica coronarica (SANTISS)

Contesto L'occlusione acuta dovuta a trombosi intrastent rappresentava un evento importante che causava infarto miocardico acuto, morte cardiaca e necessità di una nuova procedura o intervento di by-pass coronarico.

Per evitare tali complicazioni sono stati impiegati diversi regimi anticoagulanti elevati (eparina, agenti antipiastrinici e warfarin). Anche se efficaci, tali trattamenti erano accompagnati da un maggior costo degli effetti collaterali dovuti a sanguinamento maggiore (ictus emorragico, sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento gastrointestinale, necessità di trasfusioni, complicanze di accesso al sito).

Il pretrattamento con aspirina e ticlopidina si è rivelato molto efficace nel ridurre la trombosi acuta intrastent. Poiché erano necessari diversi giorni di pretrattamento, esso divenne un fattore limitante per le procedure interventistiche costringendo i medici ad adottare una strategia in due fasi che separava il tempo diagnostico da quello interventistico aumentando i costi dell'ospedale ei rischi del paziente.

Oltre a ciò, durante le procedure erano ancora necessarie alte dosi di eparina. L'introduzione degli inibitori della GP IIb/IIIa è stata inizialmente riservata alla sindrome coronarica acuta, successivamente è stato dimostrato come essi riducano l'incidenza composita di morte, infarto del miocardio e la necessità di rivascolarizzazione del vaso target dopo intervento coronarico percutaneo.

Poiché i principali benefici derivanti dall'uso di tali farmaci, le procedure interventistiche potevano essere eseguite al termine della procedura diagnostica e le emorragie maggiori erano ridotte in quanto richiedevano un regime di eparina inferiore.

Al giorno d'oggi le più recenti linee guida per la gestione dei pazienti con sindrome coronarica acuta raccomandano fortemente l'uso di inibitori IIb/IIIa quando si esegue un intervento coronarico percutaneo. Sebbene numerosi studi randomizzati con diversi inibitori IIb/IIIa abbiano dimostrato l'utilità di questa strategia terapeutica, restano da esplorare una serie di questioni irrisolte relative all'agente da utilizzare e alla tempistica e al dosaggio più appropriati.

L'uso del tirofiban (10 µ/Kg in bolo seguito da un'infusione di 0,15 µ/Kg/min) durante PCI è stato valutato con risultati controversi. Lo studio TARGET ha dimostrato che il tirofiban fornisce una protezione significativamente inferiore durante il PCI rispetto all'abciximab e lo studio RESTORE ha rilevato che il tirofiban non ha ridotto significativamente l'endpoint combinato rispetto alla sola eparina. L'inibizione sub-terapeutica dell'attività di legame della GP IIb/IIIa è stata invocata, nella prima ora di trattamento con tirofiban, come spiegazione plausibile, infatti con un bolo di 10µ/Kg come impiegato nello studio TARGET è stato raggiunto circa il 60% dell'inibizione piastrinica nella prima ora.

Schneider ha proposto per primo un bolo ad alta dose (bolo di 25 µ/Kg seguito da un'infusione di 0,15 µ/Kg/min per 18 ore) per migliorare l'efficacia del tirofiban durante gli interventi coronarici percutanei e l'entità dell'inibizione media è aumentata durante la prima ora al 95% che è simile a quello ottenuto da abciximab. Questa osservazione è stata seguita da diversi articoli (con una breve serie di pazienti) che hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza del bolo ad alte dosi di tirofiban e abciximab che hanno mostrato un'efficacia simile per entrambi gli inibitori IIb-IIIa.

Tra questi i lavori di Danzi (Brescia I), Bolognese (EVEREST sudy ) (Arezzo I) e Gunasekara (Brisbane Au). In tutti questi studi il numero di pazienti arruolati era leggermente sufficiente per confrontare tirofiban e abciximab per la loro efficacia, ma non è ancora chiaro se il bolo ad alte dosi di tirofiban possa soffrire di effetti collaterali maggiori dovuti al sanguinamento. Anche se in tutti questi studi la sicurezza del tirofiban in bolo ad alte dosi è stata negata, le popolazioni dello studio erano troppo piccole per dati conclusivi. Attualmente non sono disponibili in letteratura dati su casistiche più ampie di pazienti trattati con tirofiban in bolo ad alte dosi.

Rapporto dell'ospedale S. Anna Dopo i risultati preliminari che mostravano un effetto simile usando abciximab e bolo ad alto dosaggio di tirofiban, dal settembre 2002, abbiamo iniziato un regime ad alto dosaggio di tirofiban con buoni risultati terapeutici e nessuna evidenza di effetti collaterali maggiori. Dal gennaio 2003 il bolo ad alte dosi di tirofiban è stato poi adottato come regime routinario per tutti i pazienti sottoposti a interventi coronarici percutanei, considerando tale trattamento come il miglior rapporto efficacia/costo.

I dati di tutti quei pazienti (circa 2000) sono stati raccolti nei nostri file e potrebbero essere recuperati per uno studio di sicurezza per quanto riguarda il principale effetto collaterale.

Endpoint dello studio

L'endpoint primario è la mortalità. Gli endpoint secondari sono: l'incidenza di sanguinamento maggiore e il tasso di complicanze dell'accesso al sito. Il sanguinamento maggiore è definito come cerebrovascolare, (ictus emorragico), sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento gastrointestinale, necessità di trasfusione. Le complicanze dell'accesso al sito sono definite come pseudoaneurisma, fistola arterovenosa, ematoma maggiore (diminuzione del livello di ematocrito superiore al 15%) e necessità di riparazione chirurgica. Sottogruppi di pazienti inviati al nostro istituto per eseguire un PCI di salvataggio poche ore dopo il fallimento della trombolisi e trattati con bolo ad alte dosi di tirofiban saranno anche studiati come pazienti con effetti collaterali ad alto rischio di sanguinamento.

Gli esiti clinici post-dimissione sono stati accertati mediante visita ospedaliera o informazioni raccolte tramite il cardiologo referente.

Analisi statistica

I dati ottenuti dalle cartelle di circa 2000 pazienti verranno scritti su un modulo di dati dedicato e quindi raccolti mediante un programma dedicato di facile utilizzo, compilati per quello studio e quindi esportati in un file di dati che verrà analizzato dal pacchetto BMDP.

Le variabili continue sono espresse come valore medio ± SD e le variabili discrete sono espresse come valori assoluti e percentuali. Le variabili cliniche e strumentali saranno confrontate utilizzando il t di Student, il chi quadrato e il test esatto di Fisher. Per gruppi e sottogruppi verrà eseguita l'analisi della varianza e la regressione logistica. I valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

Abbiamo pianificato di eseguire controlli casuali per verificare la qualità della raccolta dei dati e un'analisi interinale quando verranno raccolti i dati del 500esimo paziente.

Riteniamo che pur con i limiti di uno studio retrospettivo, tale indagine possa essere di grande interesse e quindi porre le basi, per il futuro, per raccogliere ed eseguire un'analisi prospettica dei nostri dati, in confronto (o in allocazione casuale, con un 3 a 1 design) con diversi agenti.