冠状动脉成形术中大剂量替罗非班的安全性 (SANTISS)

背景 支架内血栓形成引起的急性闭塞是导致急性心肌梗死、心源性死亡以及新手术或冠状动脉旁路介入治疗的必要性的重大事件。

为了避免此类并发症，采用了不同的高抗凝方案（肝素、抗血小板药物和华法林）。 即使有效，此类治疗也伴随着因大出血（出血性中风、腹膜后出血、胃肠道出血、需要输血、部位穿刺并发症）而产生的副作用的高成本。

发现用阿司匹林和噻氯匹定进行预处理可非常有效地减少支架内急性血栓形成。 由于需要几天的预处理，它成为介入手术的一个限制因素，迫使医生采用两阶段策略，将诊断时间与介入时间分开，增加了医院的成本和患者的风险。

除此之外，在手术过程中仍然需要高剂量的肝素。 GP IIb/IIIa 抑制剂的引入最初仅用于急性冠状动脉综合征，后来显示它们如何降低死亡、心肌梗死和经皮冠状动脉介入治疗后靶血管血运重建需求的复合发生率。

作为使用这些药物产生的主要好处，可以在诊断程序结束时进行介入手术，并且由于需要较低的肝素治疗方案而减少了大出血。

如今，最新的急性冠脉综合征患者管理指南强烈推荐在进行经皮冠状动脉介入治疗时使用 IIb/IIIa 抑制剂。 虽然几项使用不同 IIb/IIIa 抑制剂的随机试验已经证明了这种治疗策略的有效性，但仍有许多未解决的问题，如应使用哪种药物以及最合适的时机和剂量仍有待探索。

在 PCI 期间使用替罗非班（10µ/Kg 推注，随后以 0.15µ/Kg/分钟输注）进行了评估，但结果存在争议。 TARGET 试验表明，替罗非班在 PCI 期间提供的保护明显低于阿昔单抗，而 RESTORE 试验发现，与单独使用肝素相比，替罗非班并未显着降低联合终点。 GP IIb/IIIa 结合活性的亚治疗性抑制已被引用，在替罗非班治疗的第一个小时内，作为合理的解释，事实上，在 TARGET 研究中使用 10µ/Kg 推注，大约 60% 的血小板抑制被实现在第一个小时。

Schneider 首先提出高剂量推注（25µ/Kg 推注，然后以 0.15µ/Kg/分钟输注 18 小时）来提高替罗非班在经皮冠状动脉介入治疗期间的疗效，并且在第一个小时内平均抑制程度增加到 95%与 abciximab 实现的结果相似。 这一观察结果之后有几篇论文（对患者进行了简短的系列研究）比较了高剂量推注替罗非班和阿昔单抗的疗效和安全性，结果显示两种 IIb-IIIa 抑制剂的疗效相似。

在 Danzi (Brescia I)、Bolognese (EVEREST sudy) (Arezzo I) 和 Gunasekara (Brisbane Au) 的作品中。 在所有这些研究中，入组患者的数量略微足以比较替罗非班和阿昔单抗的疗效，但仍不确定大剂量替罗非班推注是否会因出血而出现严重副作用。 即使在所有这些研究中都否认了高剂量替罗非班推注的安全性，但研究人群太小而无法得出结论性数据。 实际上，文献中没有关于接受高剂量替罗非班推注治疗的较大系列患者的数据。

S. Anna Hospital Report 在初步结果显示使用阿昔单抗和大剂量推注替罗非班的效果相似后，从 2002 年 9 月开始，我们开始使用高剂量替罗非班方案，治疗效果良好且无明显副作用。 自 2003 年 1 月起，高剂量推注替罗非班被用作所有接受经皮冠状动脉介入治疗的患者的常规治疗方案，认为该治疗具有最佳的疗效成本比。

所有这些患者（约 2000 名）的数据都收集在我们的文件中，并且可以检索用于关于主要副作用的安全性研究。

研究终点

主要终点是死亡率。 次要终点是：大出血的发生率和部位进入并发症的发生率。 大出血定义为脑血管（出血性中风）、腹膜后出血、消化道出血、需要输血。 部位通路并发症定义为假性动脉瘤、动静脉瘘、大血肿（血细胞比容水平下降超过 15%）和需要手术修复。 在溶栓失败几小时后转诊到我们机构进行救援 PCI 并接受高剂量替罗非班推注治疗的患者亚组也将作为出血副作用高风险患者进行调查。

出院后的临床结果是通过医院就诊或通过转诊心脏病专家收集的信息来确定的。

统计分析

从大约 2000 名患者的文件中获得的数据将写入专用数据表，然后通过友好的用户专用程序收集，为该研究编译，然后导出到数据文件中，由 BMDP 包进行分析。

连续变量表示为平均值±SD，离散变量表示为绝对值和百分比。 将使用学生 t-、卡方和 Fisher 精确检验比较临床变量和仪器变量。 对于组和子组，将执行方差分析以及逻辑回归。 <0.05 的 P 值将被认为具有统计学意义。

我们计划在收集第 500 名患者的数据时执行随机对照以检查数据收集和内部分析的质量。

我们认为即使有回顾性研究的局限性，这样的调查也可能引起人们的高度关注，从而为将来收集和执行我们的数据进行前瞻性分析奠定了基础，比较（或随机分配，与3 对 1 设计）与不同的代理（S）。