Veiligheid van hooggedoseerde Tirofiban tijdens coronaire angioplastiek (SANTISS)

Achtergrond De acute occlusie als gevolg van intrastent trombose vertegenwoordigde een ingrijpende gebeurtenis die een acuut myocardinfarct, hartdood en de noodzaak van een nieuwe procedure of coronaire bypass-interventie veroorzaakte.

Om dergelijke complicaties te voorkomen, werden verschillende hoge antistollingsregimes (heparine, plaatjesaggregatieremmers en warfarine) gebruikt. Zelfs als ze effectief waren, gingen dergelijke behandelingen gepaard met hogere kosten van bijwerkingen als gevolg van ernstige bloedingen (hemorragische beroerte, retroperitoneale bloeding, gastro-intestinale bloeding, behoefte aan transfusie, complicaties bij de toegang tot de plaats).

Voorbehandeling met aspirine en ticlopidine bleek zeer effectief te zijn bij het verminderen van intrastent acute trombose. Aangezien een voorbehandeling van meerdere dagen nodig was, werd dit een beperkende factor voor interventieprocedures, waardoor artsen gedwongen werden een strategie in twee fasen toe te passen die de diagnostische tijd scheidde van de interventietijd, wat de kosten van het ziekenhuis en de risico's voor de patiënt verhoogde.

Daarnaast waren tijdens de procedures nog steeds hoge doses heparine nodig. De introductie van GP IIb/IIIa-remmers was aanvankelijk voorbehouden aan acuut coronair syndroom, later werd aangetoond hoe ze de gecombineerde incidentie van overlijden, myocardinfarct en de noodzaak van revascularisatie van het doelvat na percutane coronaire interventie verminderen.

Als belangrijke voordelen van het gebruik van die geneesmiddelen, konden interventieprocedures worden uitgevoerd aan het einde van de diagnostische procedure en werden ernstige bloedingen verminderd, aangezien een lager heparineregime nodig was.

Tegenwoordig bevelen de meest recente richtlijnen voor de behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom sterk het gebruik van IIb/IIIa-remmers aan wanneer percutane coronaire interventie wordt uitgevoerd. Hoewel verschillende gerandomiseerde onderzoeken met verschillende IIb/IIIa-remmers het nut van deze therapeutische strategie hebben aangetoond, moeten een aantal onopgeloste kwesties met betrekking tot welk middel moet worden gebruikt en de meest geschikte timing en dosering nog worden onderzocht.

Het gebruik van tirofiban (bolus van 10 µ/kg gevolgd door een infuus van 0,15 µ/kg/min) tijdens PCI is geëvalueerd met controversiële resultaten. De TARGET-studie toonde aan dat tirofiban significant minder bescherming biedt tijdens PCI dan abciximab, en de RESTORE-studie toonde aan dat tirofiban het gecombineerde eindpunt niet significant verlaagde in vergelijking met heparine alleen. De subtherapeutische remming van de bindingsactiviteit van GP IIb/IIIa is in het eerste uur van de behandeling met tirofiban aangevoerd als plausibele verklaring, in feite werd met een bolus van 10 µ/kg zoals toegepast in de TARGET-studie ongeveer 60% van de bloedplaatjesremming bereikt in het eerste uur.

Schneider stelde eerst een hoge dosis bolus voor (bolus van 25 µ/kg gevolgd door een infuus van 0,15 µ/kg/min gedurende 18 uur) om de werkzaamheid van tirofiban tijdens percutane coronaire interventies te verbeteren. is vergelijkbaar met die bereikt door abciximab. Deze observatie werd gevolgd door verschillende papers (met korte reeksen patiënten) waarin de werkzaamheid en veiligheid van een hoge dosis tirofibanbolus werd vergeleken met die van abciximab die een vergelijkbare werkzaamheid vertoonde voor beide IIb-IIIa-remmers.

Onder hen de werken van Danzi (Brescia I), Bolognese (EVEREST sudy) (Arezzo I) en Gunasekara (Brisbane Au). In al deze onderzoeken was het aantal ingeschreven patiënten net voldoende om tirofiban en abciximab te vergelijken op hun werkzaamheid, maar het is nog steeds onzeker of een hoge dosis tirofiban-bolus kan leiden tot ernstige bijwerkingen als gevolg van bloedingen. Zelfs als in al die onderzoeken de veiligheid van een hoge dosis tirofiban-bolus werd afgewezen, waren de onderzoekspopulaties te klein voor sluitende gegevens. Er zijn eigenlijk geen gegevens beschikbaar in de literatuur over grotere series patiënten die werden behandeld met een hoge dosis tirofiban-bolus.

S. Anna Ziekenhuisrapport Nadat de voorlopige resultaten een vergelijkbaar effect lieten zien bij het gebruik van abciximab en een hoge dosis tirofiban, zijn we vanaf september 2002 begonnen met een hoge dosis tirofiban met een goed therapeutisch resultaat en geen bewijs van ernstige bijwerkingen. Sinds januari 2003 werd een hoge dosis tirofiban gebruikt als routinekuur voor alle patiënten die percutane coronaire interventies ondergingen, aangezien die behandeling de beste verhouding tussen werkzaamheid en kosten had.

Van al die patiënten (ongeveer 2000) werden de gegevens verzameld in onze dossiers en konden worden opgevraagd voor een veiligheidsonderzoek met betrekking tot de belangrijkste bijwerking.

Eindpunten bestuderen

Het primaire eindpunt is mortaliteit. Secundaire eindpunten zijn: incidentie van ernstige bloedingen en de mate van complicaties bij toegang tot de site. Ernstige bloedingen worden gedefinieerd als cerebrovasculaire (emorragische beroerte), retroperitoneale bloedingen, gastro-intestinale bloedingen, behoefte aan transfusie. Complicaties bij toegang tot de site worden gedefinieerd als pseudo-aneurysma, arterioveneuze fistel, majeur hematoom (daling van hematocrietniveau met meer dan 15%) en de noodzaak van chirurgisch herstel. Subgroepen van patiënten die naar onze instelling zijn verwezen om enkele uren na het falen van de trombolyse een reddings-PCI uit te voeren en die zijn behandeld met een hoge dosis tirofiban, zullen ook worden onderzocht als patiënten met een hoog risico op bloedingsbijwerkingen.

Klinische resultaten na ontslag werden vastgesteld door middel van een ziekenhuisbezoek of informatie verzameld via de verwijzende cardioloog.

Statistische analyse

Gegevens verkregen uit ongeveer 2000 patiëntendossiers zullen op een speciaal gegevensformulier worden geschreven en vervolgens worden ze verzameld door middel van een gebruiksvriendelijk, speciaal programma, samengesteld voor die studie en vervolgens geëxporteerd in een gegevensbestand dat zal worden geanalyseerd door het BMDP-pakket.

Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde waarde ± SD, en discrete variabelen worden uitgedrukt als absolute waarden en percentages. Klinische en instrumentele variabelen zullen worden vergeleken met behulp van de Student's t-, chi-kwadraat- en Fisher's exact-test. Voor groepen en subgroepen zal zowel variantieanalyse als logistische regressie worden uitgevoerd. P-waarden van <0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

We waren van plan willekeurige controles uit te voeren om de kwaliteit van de gegevensverzameling en interne analyse te controleren wanneer de gegevens van de 500e patiënt worden verzameld.

We denken dat zelfs met de beperkingen van een retrospectieve studie, een dergelijk onderzoek van groot belang kan zijn en zo de basis kan leggen voor de toekomst om een ​​prospectieve analyse van onze gegevens te verzamelen en uit te voeren, in vergelijking (of in willekeurige toewijzing, met een 3 op 1 ontwerp) met verschillende agent(en).