Bezpieczeństwo wysokich dawek tirofibanu podczas angioplastyki wieńcowej (SANTISS)

Wstęp Ostra okluzja spowodowana zakrzepicą w stencie stanowiła poważne zdarzenie powodujące ostry zawał mięśnia sercowego, zgon sercowy i konieczność nowego zabiegu lub interwencji wieńcowej.

Aby uniknąć takich powikłań, stosowano różne schematy leczenia przeciwkrzepliwego o wysokim stężeniu (heparyna, leki przeciwpłytkowe i warfaryna). Leczenie takie, nawet skuteczne, wiązało się z wyższymi kosztami działań niepożądanych związanych z poważnymi krwawieniami (udar krwotoczny, krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, konieczność przetaczania krwi, powikłania dostępu miejscowego).

Stwierdzono, że wstępne leczenie aspiryną i tiklopidyną bardzo skutecznie zmniejsza ostrą zakrzepicę wewnątrzstentową. Ponieważ wymagane było kilkudniowe przygotowanie wstępne, stało się to czynnikiem ograniczającym procedury interwencyjne, zmuszając lekarzy do przyjęcia dwuetapowej strategii oddzielającej diagnostykę od czasu interwencji, zwiększając koszty szpitala i ryzyko pacjenta.

Poza tym podczas zabiegów nadal wymagane były duże dawki heparyny. Wprowadzenie inhibitorów GP IIb/IIIa było początkowo zarezerwowane dla ostrego zespołu wieńcowego, później wykazano, w jaki sposób zmniejszają one łączną częstość zgonów, zawałów mięśnia sercowego i konieczność rewaskularyzacji naczyń docelowych po przezskórnej interwencji wieńcowej.

Główną korzyścią wynikającą ze stosowania tych leków była możliwość przeprowadzenia zabiegów interwencyjnych pod koniec procedury diagnostycznej oraz ograniczenie poważnych krwawień, które wymagały niższej dawki heparyny.

Obecnie najnowsze wytyczne dotyczące postępowania z chorymi z ostrym zespołem wieńcowym zdecydowanie zalecają stosowanie inhibitorów IIb/IIIa w przypadku wykonywania przezskórnej interwencji wieńcowej. Chociaż kilka randomizowanych badań z różnymi inhibitorami IIb/IIIa wykazało przydatność tej strategii terapeutycznej, wiele nierozwiązanych kwestii dotyczących tego, który środek powinien być zastosowany oraz najbardziej odpowiedni czas i dawkowanie, pozostaje do zbadania.

Stosowanie tirofibanu (bolus 10 µ/kg, a następnie infuzja 0,15 µ/kg/min) podczas PCI zostało ocenione z kontrowersyjnymi wynikami. W badaniu TARGET wykazano, że tirofiban zapewnia znacznie mniejszą ochronę podczas PCI niż abciximab, aw badaniu RESTORE stwierdzono, że tirofiban nie zmniejsza istotnie łącznego punktu końcowego w porównaniu z samą heparyną. Subterapeutyczne hamowanie aktywności wiązania GP IIb/IIIa zostało przywołane w pierwszej godzinie leczenia tirofibanem jako wiarygodne wyjaśnienie, w rzeczywistości przy bolusie 10 µ/kg zastosowanym w badaniu TARGET osiągnięto około 60% hamowania płytek w pierwszej godzinie.

Schneider jako pierwszy zaproponował podawanie dużej dawki bolusa (bolus 25 µ/kg, a następnie 0,15 µ/kg/min w 18-godzinnym wlewie) w celu poprawy skuteczności tirofibanu podczas przezskórnych interwencji wieńcowych, a zakres średniego hamowania wzrósł w ciągu pierwszej godziny do 95%, co jest podobny do osiąganego przez abciximab. Po tej obserwacji pojawiło się kilka prac (z krótkimi seriami pacjentów) porównujących skuteczność i bezpieczeństwo dużych dawek bolusa tirofibanu i abciksimabu, które wykazały podobną skuteczność dla obu inhibitorów IIb-IIIa.

Wśród nich prace Danzi (Brescia I), Bolognese (EVEREST sudy) (Arezzo I) i Gunasekara (Brisbane Au). We wszystkich tych badaniach liczba włączonych pacjentów była niewielka, aby porównać skuteczność tirofibanu i abciksimabu, ale nadal nie jest pewne, czy duże dawki tirofibanu w bolusie mogą powodować poważne skutki uboczne z powodu krwawienia. Nawet jeśli we wszystkich tych badaniach odrzucono bezpieczeństwo dużych dawek bolusa tirofibanu, badane populacje były zbyt małe, aby uzyskać rozstrzygające dane. Właściwie w piśmiennictwie nie ma danych dotyczących większej grupy pacjentów leczonych dużą dawką bolusa tirofibanu.

Sprawozdanie szpitalne S. Anny Po wstępnych wynikach wykazujących podobny efekt przy zastosowaniu abciximabu i dużej dawki tirofibanu w bolusie, od września 2002 r. rozpoczęliśmy leczenie dużymi dawkami tirofibanu z dobrym skutkiem terapeutycznym i brakiem dowodów na występowanie poważnych działań niepożądanych. Od stycznia 2003 r. duża dawka bolusa tirofibanu została następnie przyjęta jako rutynowy schemat leczenia wszystkich pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym, uznając, że leczenie to ma najlepszy stosunek skuteczności do kosztów.

Dane wszystkich tych pacjentów (około 2000) zostały zebrane w naszych aktach i można je było pobrać do badania bezpieczeństwa w odniesieniu do głównego działania niepożądanego.

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest śmiertelność. Drugorzędowymi punktami końcowymi są: częstość występowania poważnych krwawień i częstość powikłań dostępu do miejsca zabiegu. Duże krwawienie definiuje się jako krwawienie naczyniowe mózgu (udar krwotoczny), krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, konieczność transfuzji. Powikłania dostępu do miejsca są definiowane jako tętniak rzekomy, przetoka tętniczo-żylna, duży krwiak (obniżenie hematokrytu o ponad 15%) i konieczność leczenia chirurgicznego. Podgrupy pacjentów kierowanych do naszego ośrodka w celu wykonania ratunkowej PCI kilka godzin po niepowodzeniu trombolizy i leczonych dużymi dawkami tirofibanu w bolusie będą również badane jako pacjenci z wysokim ryzykiem krwawień.

Wyniki kliniczne po wypisie zostały ustalone za pomocą wizyty w szpitalu lub informacji zebranych przez kierującego kardiologa.

Analiza statystyczna

Dane pozyskane z około 2000 kartotek pacjentów zostaną zapisane na dedykowanym formularzu danych, a następnie zostaną zebrane za pomocą przyjaznego dla użytkownika, dedykowanego programu, skompilowane na potrzeby tego badania, a następnie wyeksportowane do pliku danych, który będzie analizowany przez pakiet BMDP.

Zmienne ciągłe wyrażono jako wartość średnią ± SD, a zmienne dyskretne jako wartości bezwzględne i procentowe. Zmienne kliniczne i instrumentalne zostaną porównane przy użyciu t-Studenta, chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera. Dla grup i podgrup zostanie przeprowadzona analiza wariancji oraz regresja logistyczna. Wartości P <0,05 będą uważane za statystycznie istotne.

Zaplanowaliśmy przeprowadzenie wyrywkowych kontroli w celu sprawdzenia jakości zbierania danych i analizy wewnętrznej, gdy dane 500. pacjenta zostaną zebrane.

Uważamy, że nawet przy ograniczeniach badania retrospektywnego takie badanie może być bardzo interesujące, a tym samym stanowić podstawę do przyszłego gromadzenia i przeprowadzania prospektywnej analizy naszych danych w porównaniu (lub w losowej alokacji, z Projekt 3 do 1) z różnymi agentami.