Bezpečnost vysokých dávek tirofibanu během koronární angioplastiky (SANTISS)

Pozadí Akutní okluze v důsledku intrastentové trombózy představovala závažnou událost způsobující akutní infarkt myokardu, srdeční smrt a nutnost nového postupu nebo intervence koronárního bypassu.

Aby se předešlo těmto komplikacím, byly použity různé vysoce antikoagulační režimy (heparin, antiagregancia a warfarin). I když byla tato léčba účinná, byla doprovázena vyšší cenou vedlejších účinků v důsledku velkého krvácení (hemoragická mrtvice, retroperitoneální krvácení, gastrointestinální krvácení, potřeba transfuze, komplikace s přístupem na místo).

Bylo zjištěno, že předběžná léčba aspirinem a tiklopidinem je velmi účinná při snižování intrastentní akutní trombózy. Vzhledem k tomu, že bylo vyžadováno několik dní předléčby, stalo se limitujícím faktorem pro intervenční postupy, což nutilo lékaře k přijetí dvoufázové strategie, která oddělovala dobu diagnostiky od intervenčního času, čímž se zvýšily náklady nemocnice a rizika pro pacienta.

Kromě toho byly během procedur stále nutné vysoké dávky heparinu. Zavedení inhibitorů GP IIb/IIIa bylo zpočátku vyhrazeno pro akutní koronární syndrom, později se ukázalo, jak snižují kompozitní incidenci úmrtí, infarktu myokardu a nutnost revaskularizace cílových cév po perkutánní koronární intervenci.

Jako hlavní přínosy plynoucí z použití těchto léků bylo možné provést intervenční postupy na konci diagnostického postupu a snížit velká krvácení, což vyžaduje nižší režim heparinu.

V současné době nejnovější doporučené postupy pro léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem důrazně doporučují použití inhibitorů IIb/IIIa při provádění perkutánní koronární intervence. Ačkoli několik randomizovaných studií s různými inhibitory IIb/IIIa prokázalo užitečnost této terapeutické strategie, zbývá prozkoumat řadu nevyřešených otázek týkajících se toho, která látka by měla být použita, a nejvhodnějšího načasování a dávkování.

Použití tirofibanu (10µ/kg bolus následovaný infuzí 0,15µ/kg/min) během PCI bylo hodnoceno s kontroverzními výsledky. Studie TARGET ukázala, že tirofiban poskytuje významně nižší ochranu během PCI než abciximab, a studie RESTORE zjistila, že tirofiban významně nesnížil kombinovaný cílový ukazatel ve srovnání se samotným heparinem. Jako věrohodné vysvětlení byla vyvolána subterapeutická inhibice vazebné aktivity GP IIb/IIIa v první hodině léčby tirofibanem, ve skutečnosti s bolusem 10 µ/Kg použitým ve studii TARGET bylo dosaženo asi 60 % inhibice krevních destiček v první hodině.

Schneider nejprve navrhl bolus s vysokou dávkou (bolus 25 µ/kg následovaný 18hodinovou infuzí 0,15 µ/kg/min), aby se zlepšila účinnost tirofibanu během perkutánních koronárních intervencí a rozsah průměrné inhibice se během první hodiny zvýšil na 95 %. je podobná jako u abciximabu. Po tomto pozorování následovalo několik prací (s krátkými sériemi pacientů) porovnávajících účinnost a bezpečnost vysokých dávek bolusu tirofibanu a abciximabu, které prokázaly podobnou účinnost pro oba inhibitory IIb-IIIa.

Mezi nimi díla Danziho (Brescia I), Bolognese (EVEREST sudy) (Arezzo I) a Gunasekara (Brisbane Au). Ve všech těchto studiích byl počet zařazených pacientů mírně dostatečný pro srovnání účinnosti tirofibanu a abciximabu, ale stále není jisté, zda by vysoká dávka bolusu tirofibanu mohla trpět závažnými vedlejšími účinky v důsledku krvácení. I když ve všech těchto studiích byla bezpečnost vysokých dávek bolusu tirofibanu odmítnuta, studované populace byly příliš malé pro průkazná data. Ve skutečnosti nejsou v literatuře dostupné žádné údaje o větších sériích pacientů léčených vysokou dávkou bolusu tirofibanu.

Zpráva nemocnice S. Anny Po předběžných výsledcích ukazujících podobný účinek při použití abciximabu a vysoké dávky bolusu tirofibanu jsme od září 2002 zahájili vysokodávkový režim tirofibanu s dobrým terapeutickým výsledkem a bez známek závažných nežádoucích účinků. Od ledna 2003 pak byla vysoká dávka bolusu tirofibanu přijata jako rutinní režim pro všechny pacienty podstupující perkutánní koronární intervence s ohledem na to, že tato léčba má nejlepší poměr účinnosti a nákladů.

Údaje o všech těchto pacientech (asi 2000) byly shromážděny v našich souborech a mohly být získány pro studii bezpečnosti s ohledem na hlavní vedlejší účinek.

Koncové body studie

Primárním cílovým parametrem je mortalita. Sekundárními cílovými parametry jsou: výskyt velkého krvácení a míra komplikací s přístupem k místu. Velké krvácení je definováno jako cerebrovaskulární (emoragická mrtvice), retroperitoneální krvácení, gastrointestinální krvácení, potřeba transfuze. Komplikace přístupu na místo jsou definovány jako pseudoaneuryzma, arteriovenózní píštěl, velký hematom (snížení hladiny hematokritu o více než 15 %) a potřeba chirurgické opravy. Podskupiny pacientů odeslaných na naše pracoviště k provedení záchranné PCI několik hodin po selhání trombolýzy a léčených vysokými dávkami bolusu tirofibanu budou také vyšetřeny jako pacienti s vysokým rizikem vedlejších krvácivých účinků.

Klinické výsledky po propuštění byly zjišťovány pomocí návštěvy nemocnice nebo informací shromážděných prostřednictvím odesílajícího kardiologa.

Statistická analýza

Data získaná z asi 2 000 souborů pacientů budou zapsána do vyhrazeného datového formuláře a poté budou shromážděna pomocí přátelského uživatelského specializovaného programu, zkompilována pro tuto studii a poté exportována do datového souboru, který bude analyzován pomocí BMDP balíčku.

Spojité proměnné jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± SD a diskrétní proměnné jsou vyjádřeny jako absolutní hodnoty a procenta. Klinické a instrumentální proměnné budou porovnány pomocí Studentova t-, chi kvadrátu a Fisherova exaktního testu. Pro skupiny a a podskupiny bude provedena analýza rozptylu i logistická regrese. P hodnoty <0,05 budou považovány za statisticky významné.

Plánovali jsme provést náhodné kontroly, abychom zkontrolovali kvalitu sběru dat a interní analýzu, až budou shromážděna data 500. pacienta.

Domníváme se, že i s omezeními retrospektivní studie může být takovéto šetření velmi zajímavé, a tím vytvořit základ pro budoucí sběr a provádění prospektivní analýzy našich dat ve srovnání (nebo v náhodném rozdělení s 3 až 1 design) s různými prostředky.