Greffe de thymus avec immunosuppression (884)
23 mars 2022 mis à jour par: Enzyvant Therapeutics GmBH
Greffe de thymus avec immunosuppression, #884
Le but de la recherche est de déterminer si la greffe de thymus avec immunosuppression est un traitement sûr et efficace pour l'anomalie complète de DiGeorge.
La recherche comprend des études visant à évaluer si la transplantation de thymus aboutit à des sujets présentant une anomalie complète de DiGeorge développant un système immunitaire normal.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'anomalie de DiGeorge est un complexe de malformations cardiaques, de déficience parathyroïdienne et d'absence de thymus, entraînant une déficience profonde des lymphocytes T. Il existe un spectre de maladies dans l'anomalie de DiGeorge en ce qui concerne les trois défauts. Pour les sujets présentant une anomalie complète de DiGeorge avec une grave anomalie des lymphocytes T, l'IP a montré que la transplantation de thymus est sûre et efficace sans immunosuppression avant la transplantation et avec thymoglobuline et cyclosporine avant la transplantation.
Certains patients de DiGeorge ont un très mauvais fonctionnement des lymphocytes T et risquent de mourir d'une infection ou d'autres problèmes immunitaires ; cependant, ces patients ont suffisamment de fonction cellulaire T pour rejeter les greffes. Ce protocole a été conçu pour ces patients. Le phénotype atypique et certains sujets de phénotype typique de DiGeorge ont été inclus dans ce protocole.
Les patients atypiques avec une anomalie complète de DiGeorge ont des éruptions cutanées, une lymphadénopathie et des proliférations de cellules T oligoclonales. Les lymphocytes T n'ont pas de marqueurs de la fonction thymique (ils ne co-expriment pas CD45RA et CD62L ; ils ne contiennent pas de cercles d'excision de réarrangement des récepteurs des lymphocytes T, TREC).
Les patients typiques avec une anomalie complète de DiGeorge dans ce protocole sont ceux dont la réponse PHA> 20 fois. Bien que ces patients aient une fonction des lymphocytes T très faible, il peut suffire de rejeter une greffe, c'est pourquoi Thymoglobulin a été utilisé.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
15
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Inclusion de greffe
- Pas de limite d'âge
- Des études thyroïdiennes doivent être effectuées et, si elles sont anormales, doivent être sous traitement
Diagnostic DiGeorge - doit avoir 1 symptôme parmi la liste suivante :
- Malformation cardiaque
- Hypocalcémie nécessitant un remplacement
- hémizygotie 22q11
- 10p13 hémizygotie
- CHARGE association
- Oreilles anormales plus mère atteinte de diabète (type I, type II ou gestationnel)
Diagnostic atypique :
- Doit avoir ou avoir eu une éruption cutanée. Si une éruption cutanée est présente, la biopsie de l'éruption cutanée doit montrer des lymphocytes T dans la peau. Si l'éruption cutanée et l'adénopathie sont résolues, il doit toujours y avoir des cellules T oligoclonales.
- Dans un délai d'un mois après le traitement, la réponse PHA doit être supérieure de 20 fois au bruit de fond ou supérieure à 5 000 cpm, selon la valeur la plus élevée, ou la réponse peut être inférieure à celle-ci.
- Cellules T CD3+ circulantes > 50/mm3 mais cellules T CD45RA+CD62L+CD3+ <50/mm ou <5 % du nombre de CD3, selon la valeur la plus élevée (doit être fait 2x)
- Immunoscope avec > 40 % de familles TCRBV oligoclonales. Un 2e test à la discrétion du promoteur si le nombre de lymphocytes T augmente ou si le statut d'activation change.
- Si TREC fait pré-tx doit avoir des TREC <100 pour 100 000 cellules CD3+.
Diagnostic typique :
- Cellules T CD3+ CD45RA+ CD62L+ circulantes et <50/mm3 ou <5 % des cellules T totales
- Réponse PHA > 20 fois supérieure au bruit de fond ou > 5 000 cpm, selon la valeur la plus élevée.
- 2 études doivent montrer des résultats immunologiques similaires éligibles pour cette étude.
- Les TREC, s'ils sont effectués, doivent être <100/100 000 cellules CD3
Exclusion de greffe :
- Chirurgie cardiaque <4 semaines avant la date de transmission
- Chirurgie cardiaque prévue avec 3 mois de traitement proposé
- Rejet par le chirurgien ou l'anesthésiste en tant que candidats chirurgicaux
- Manque de tissu musculaire suffisant pour accepter une greffe de 0,2 gramme/kg
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: 1
Tissu de thymus pour la transplantation
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3 Doses de thymoglobuline administrées avant le thymus tx. Sujets atypiques ayant reçu de la cyclosporine (Csa) avant tx. Concentration de Csa souhaitée 180-300 ng/ml. Si le nombre de lymphocytes T post-tx restait à 4 000/cumm, la Csa se maintenait à 180-300 ng/ml. Le tissu de thymus, le donneur et la mère du donneur ont été examinés pour la sécurité de la greffe. En salle d'opération, des tranches thymiques ont été transplantées dans le muscle quadriceps d'une ou des deux jambes. Les sujets ont subi des évaluations immunitaires de routine pour la recherche sur le sang. 2-3 mois post-tx, biopsie ouverte de l'allogreffe. Les études sanguines immunitaires se sont poursuivies sur les sujets survivants jusqu'en janvier 2010. Mère biologique : la mère a fourni un échantillon de sang utilisé pour l'extraction d'ADN, pour identifier/rechercher la présence de lymphocytes T maternels chez le receveur avant la transmission et/ou pour les tests immunitaires après la transmission.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Innocuité et tolérabilité de la thymoglobuline et de la cyclosporine suivies d'une greffe de thymus : survie à 1 an après la greffe.
Délai: 1 an après la greffe
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1 an après la greffe
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Utilisation d'une immunosuppression post-greffe supplémentaire après celle indiquée dans le protocole.
Délai: La période post-greffe de thymus
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Utilisation d'une immunosuppression post-greffe supplémentaire après celle indiquée dans le protocole.
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La période post-greffe de thymus
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Biopsie d'allogreffe utilisée pour évaluer le rejet de greffe
Délai: 2 à 4 mois après la greffe
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Preuve de rejet d'allogreffe de thymus par immunohistochimie de biopsie
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2 à 4 mois après la greffe
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Numération des CD3
Délai: 10 à 14 mois après la greffe
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Numération des CD3 en cellules/mm3
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10 à 14 mois après la greffe
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Thymopoïèse
Délai: 2 à 4 mois après la greffe de thymus
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Preuve de thymopoïèse dans une allogreffe de thymus par immunohistochimie d'une biopsie
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2 à 4 mois après la greffe de thymus
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Numération des CD4
Délai: 10-14 mois après la greffe de thymus
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Numération des CD4 en cellules/mm3
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10-14 mois après la greffe de thymus
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Nombre de CD8
Délai: 10-14 mois après la greffe de thymus
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Numération des CD8 en cellules/mm3
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10-14 mois après la greffe de thymus
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nombre de CD4 naïf
Délai: 10-14 mois après la greffe de thymus
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nombre de CD4 naïfs en cellules/mm3
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10-14 mois après la greffe de thymus
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nombre de CD8 naïf
Délai: 10-14 mois après la greffe de thymus
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nombre de CD8 naïfs en cellules/mm3
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10-14 mois après la greffe de thymus
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: M. Louise Markert, MD, PhD, Duke University Medical Center, Pediatrics, Allergy & Immunology
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Markert ML, Sarzotti M, Ozaki DA, Sempowski GD, Rhein ME, Hale LP, Le Deist F, Alexieff MJ, Li J, Hauser ER, Haynes BF, Rice HE, Skinner MA, Mahaffey SM, Jaggers J, Stein LD, Mill MR. Thymus transplantation in complete DiGeorge syndrome: immunologic and safety evaluations in 12 patients. Blood. 2003 Aug 1;102(3):1121-30. doi: 10.1182/blood-2002-08-2545. Epub 2003 Apr 17.
- Chinn IK, Olson JA, Skinner MA, McCarthy EA, Gupton SE, Chen DF, Bonilla FA, Roberts RL, Kanariou MG, Devlin BH, Markert ML. Mechanisms of tolerance to parental parathyroid tissue when combined with human allogeneic thymus transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2010 Oct;126(4):814-820.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.07.016. Epub 2010 Sep 15.
- Markert ML, Alexieff MJ, Li J, Sarzotti M, Ozaki DA, Devlin BH, Sedlak DA, Sempowski GD, Hale LP, Rice HE, Mahaffey SM, Skinner MA. Postnatal thymus transplantation with immunosuppression as treatment for DiGeorge syndrome. Blood. 2004 Oct 15;104(8):2574-81. doi: 10.1182/blood-2003-08-2984. Epub 2004 Apr 20.
- Markert ML, Devlin BH, McCarthy EA. Thymus transplantation. Clin Immunol. 2010 May;135(2):236-46. doi: 10.1016/j.clim.2010.02.007. Epub 2010 Mar 16.
- Markert ML and Devlin BH. Thymic reconstitution (in Rich RR, Shearer WT, Fleischer T, Schroeder HW, Weyand CM, Frew A, eds., Clinical Immunology 3rd edn., Elsevier, Edinburgh) p 1253-1262, 2008.
- Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, Li J, McCarthy EA, Gupton SE, Chinn IK, Hale LP, Kepler TB, He M, Sarzotti M, Skinner MA, Rice HE, Hoehner JC. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood. 2007 May 15;109(10):4539-47. doi: 10.1182/blood-2006-10-048652. Epub 2007 Feb 6.
- Selim MA, Markert ML, Burchette JL, Herman CM, Turner JW. The cutaneous manifestations of atypical complete DiGeorge syndrome: a histopathologic and immunohistochemical study. J Cutan Pathol. 2008 Apr;35(4):380-5. doi: 10.1111/j.1600-0560.2007.00816.x.
- Chinn IK, Devlin BH, Li YJ, Markert ML. Long-term tolerance to allogeneic thymus transplants in complete DiGeorge anomaly. Clin Immunol. 2008 Mar;126(3):277-81. doi: 10.1016/j.clim.2007.11.009. Epub 2007 Dec 26.
- Markert ML, Li J, Devlin BH, Hoehner JC, Rice HE, Skinner MA, Li YJ, Hale LP. Use of allograft biopsies to assess thymopoiesis after thymus transplantation. J Immunol. 2008 May 1;180(9):6354-64. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6354.
- Hudson LL, Louise Markert M, Devlin BH, Haynes BF, Sempowski GD. Human T cell reconstitution in DiGeorge syndrome and HIV-1 infection. Semin Immunol. 2007 Oct;19(5):297-309. doi: 10.1016/j.smim.2007.10.002. Epub 2007 Nov 26.
- Markert ML, Devlin BH, Chinn IK, McCarthy EA, Li YJ. Factors affecting success of thymus transplantation for complete DiGeorge anomaly. Am J Transplant. 2008 Aug;8(8):1729-36. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02301.x. Epub 2008 Jun 28.
- Markert ML, Devlin BH, McCarthy EA, Chinn IK, Hale LP. Thymus Transplantation in Thymus Gland Pathology: Clinical, Diagnostic, and Therapeutic Features. Eds Lavinin C, Moran CA, Morandi U, Schoenhuber R. Springer-Verlag Italia, Milan, 2008, pp 255-267.
- Markert ML, Devlin BH, Chinn IK, McCarthy EA. Thymus transplantation in complete DiGeorge anomaly. Immunol Res. 2009;44(1-3):61-70. doi: 10.1007/s12026-008-8082-5.
- Markert ML, Marques JG, Neven B, Devlin BH, McCarthy EA, Chinn IK, Albuquerque AS, Silva SL, Pignata C, de Saint Basile G, Victorino RM, Picard C, Debre M, Mahlaoui N, Fischer A, Sousa AE. First use of thymus transplantation therapy for FOXN1 deficiency (nude/SCID): a report of 2 cases. Blood. 2011 Jan 13;117(2):688-96. doi: 10.1182/blood-2010-06-292490. Epub 2010 Oct 26.
- Markert ML, Alexieff MJ, Li J, Sarzotti M, Ozaki DA, Devlin BH, Sempowski GD, Rhein ME, Szabolcs P, Hale LP, Buckley RH, Coyne KE, Rice HE, Mahaffey SM, Skinner MA. Complete DiGeorge syndrome: development of rash, lymphadenopathy, and oligoclonal T cells in 5 cases. J Allergy Clin Immunol. 2004 Apr;113(4):734-41. doi: 10.1016/j.jaci.2004.01.766.
- Albuquerque AS, Marques JG, Silva SL, Ligeiro D, Devlin BH, Dutrieux J, Cheynier R, Pignata C, Victorino RM, Markert ML, Sousa AE. Human FOXN1-deficiency is associated with alphabeta double-negative and FoxP3+ T-cell expansions that are distinctly modulated upon thymic transplantation. PLoS One. 2012;7(5):e37042. doi: 10.1371/journal.pone.0037042. Epub 2012 May 10.
- Chinn IK, Milner JD, Scheinberg P, Douek DC, Markert ML. Thymus transplantation restores the repertoires of forkhead box protein 3 (FoxP3)+ and FoxP3- T cells in complete DiGeorge anomaly. Clin Exp Immunol. 2013 Jul;173(1):140-9. doi: 10.1111/cei.12088.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 juillet 2002
Achèvement primaire (Réel)
1 décembre 2006
Achèvement de l'étude (Réel)
1 décembre 2019
Dates d'inscription aux études
Première soumission
20 décembre 2007
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
20 décembre 2007
Première publication (Estimation)
24 décembre 2007
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
4 avril 2022
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
23 mars 2022
Dernière vérification
1 mars 2022
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies cardiaques
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies lymphatiques
- Maladies du système endocrinien
- Maladie
- Maladies génétiques, innées
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies parathyroïdiennes
- Malformations cardiaques congénitales
- Anomalies cardiovasculaires
- Anomalies craniofaciales
- Anomalies musculosquelettiques
- Anomalies multiples
- Troubles chromosomiques
- Syndrome de délétion 22q11
- Anomalies lymphatiques
- Hypoparathyroïdie
- Syndrome
- Anomalies congénitales
- Syndrome de Di George
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00013734
- R01AI047040 (NIH)
- R01AI054843 (NIH)
- 3R56AI047040-11A1S1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- R56 Bridge R01AI4704011A1 (OTHER_GRANT: [NIH American Recovery and Reinvestment Act (ARRA) of 2009])
- 2R01AI047040-11A2 (NIH)
- 5K12HD043494-09 (NIH)
- #884
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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