Une étude multicentrique de phase 2 sur le piège VEGF en tant qu'agent unique dans la leucémie myéloïde aiguë
Une étude multicentrique de phase 2 sur le piège du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) en tant qu'agent unique dans la leucémie myéloïde aiguë
JUSTIFICATION : L'aflibercept peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant le flux sanguin vers le cancer.
OBJECTIF : Cet essai de phase II étudie l'efficacité de l'aflibercept dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë réfractaire avancée, en rechute ou non traitée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS:
Primaire
- Déterminer le taux de réponse à l'aflibercept en monothérapie chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) réfractaire à un stade avancé, en rechute ou non traitée.
- Déterminer la survie sans progression à 3 mois après un traitement avec au moins 4 cures d'aflibercept chez ces patients.
Secondaire
- Déterminer s'il existe une corrélation entre l'expression avant traitement de VEGFR1 ou VEGFR2 par les myéloblastes médullaires et la réponse de la maladie à l'aflibercept.
- Déterminer si le prétraitement de la densité des microvaisseaux de la moelle osseuse (MVD) est corrélé à la réponse de la maladie à l'aflibercept, et si toute diminution de la MVD après le traitement est en corrélation avec les modifications du pourcentage de blastes médullaires (réponse à la maladie).
- Évaluer les changements dans les cellules endothéliales circulantes (CEC) et les cellules progénitrices endothéliales circulantes (EPC) en tant que marqueurs pharmacodynamiques de l'activité de l'aflibercept et corrélats possibles de la réponse de la maladie à l'aflibercept.
- Mesurer les taux sanguins de VEGF libre par rapport au VEGF lié par l'aflibercept après le traitement afin de déterminer si la dose choisie d'aflibercept est suffisante pour lier tous les VEGF solubles détectables chez ces patients.
- Caractériser la pharmacocinétique de population de l'aflibercept avec sa variabilité inter-patients associée et explorer les covariables démographiques et cliniques.
- Déduire des estimations individuelles de la durée pendant laquelle les concentrations d'aflibercept saturant le VEGF étaient systématiquement présentes et examiner leur distribution dans la population.
- Explorer la relation potentielle entre les niveaux d'aflibercept systémique libre et lié et les données d'innocuité et d'efficacité.
APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique.
Les patients reçoivent de l'aflibercept IV pendant 1 heure le jour 1. Le traitement se répète tous les 14 jours pendant 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Les patients subissent périodiquement des prélèvements de moelle osseuse et de sang pour des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques. Les échantillons sont analysés pour les niveaux maximaux d'aflibercept sans plasma après la première perfusion, les niveaux d'aflibercept sans plasma et liés avant chaque perfusion suivante et 60 jours après la dernière perfusion, et les anticorps anti-aflibercept via des méthodes ELISA ; cellules endothéliales circulantes (CEC) via ELISA et cytométrie en flux pour déterminer s'il existe une corrélation entre les changements dans les cellules endothéliales circulantes et les changements dans le pourcentage de blastes de la moelle osseuse (c'est-à-dire la réponse à la maladie); expression myéloblastique de VEGFR-1 et VRGFR-2 par immunohistochimie (IHC); unités de formation de colonies de cellules progénitrices endothéliales (EPC-CFU) pour déterminer par coloration in situ si les changements dans les progéniteurs endothéliaux circulants après le traitement par l'aflibercept sont corrélés à la réponse à la maladie, et s'il existe une sous-population de patients identifiée par les EPC-CFU en circulation avant le traitement qui peuvent bénéficier d'aflibercept ; et détermination de la densité des microvaisseaux de la moelle osseuse (MVD) par immunohistochimie.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis pendant 60 jours.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :
Leucémie aiguë myéloïde (LAM), telle que définie par les critères de l'OMS et documentée par l'examen morphologique de l'aspiration et de la biopsie de la moelle osseuse, comprenant les stades suivants :
- LAM réfractaire à au moins un cycle de chimiothérapie d'induction
LAM ayant rechuté après une ou plusieurs rémissions complètes documentées histologiquement
- Patients rechutant après une chimiothérapie seule, après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
- Patients atteints de LAM non traitée s'ils estiment ne pas être éligibles à une chimiothérapie d'induction standard en raison de leur âge ou d'une comorbidité
- Pas de maladie du SNC
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :
Critère d'intégration:
- Statut de performance ECOG 0-2
- Espérance de vie ≥ 60 jours
- AST/ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
- Rapport protéines urinaires/créatinine < 1 OU protéines urinaires sur 24 heures < 500 mg
- Pas enceinte ou allaitante
- Test de grossesse négatif
- Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace avant, pendant et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
- Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à d'autres agents utilisés dans l'étude
- Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant le traitement
Maladie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois, y compris l'un des éléments suivants :
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral
- Infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien ou angor instable
- Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
- Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
- Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre événement thromboembolique
- Hypertension non contrôlée, définie comme TA > 150/100 mm Hg, ou TA systolique > 180 mm Hg si la pression artérielle diastolique est < 90 mm Hg, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents au cours des 3 derniers mois
- Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
- Blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement
THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :
- Récupéré de toute thérapie
- Au moins 4 semaines depuis la chimiothérapie et la radiothérapie antérieures
- Au moins 4 semaines depuis les agents approuvés par la FDA pour le traitement des syndromes myélodysplasiques et/ou de la LAM, y compris le lénalidomide et le trioxyde d'arsenic
- Aucun agent anti-VEGF, anti-VEGFR ou anti-angiogénique antérieur (par exemple, bevacizumab)
- Plus de 28 jours depuis une intervention chirurgicale majeure ou une biopsie ouverte
- Plus de 2 jours depuis la précédente aspiration/biopsie de moelle osseuse ou la mise en place d'un cathéter veineux central
- Aucune anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
Anticoagulation à dose complète (p. ex., warfarine) avec un TP/INR > 1,5 autorisé à condition que les deux critères suivants soient remplis :
- INR dans la plage (généralement entre 2 et 3) avec une dose stable d'anticoagulant oral
- Pas de saignement actif ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, varices connues)
L'hydroxyurée antérieure et simultanée a permis le contrôle de l'explosion
- L'hydroxyurée doit être arrêtée au plus tard 24 heures après la première dose d'aflibercept
- Aucun patient séropositif sous traitement antirétroviral combiné
- Aucun autre agent expérimental simultané
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse de l'aflibercept
Délai: jour 14 du cycle 4 (cycle de 14 jours)
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Tel que déterminé par le groupe de travail international : réponse complète : pourcentage de blaste médullaire (BMB) (%) < = 5 % de cellules nucléées et aucune maladie extramédullaire détectable ; Réponse partielle : BMB > 5 % mais diminution d'au moins 50 % de la valeur avant traitement (avant tx) OU maladie extramédullaire toujours présente ; Maladie stable : BMB > 5 % et diminution ou augmentation de < 50 % de la valeur avant traitement et aucune nouvelle maladie extramédullaire ; Maladie évolutive : BMB > 20 % et augmentation d'au moins 50 % de la valeur pré-tx et/ou apparition d'au moins 50 % des blastes circulants
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jour 14 du cycle 4 (cycle de 14 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détermination de la densité des microvaisseaux de la moelle osseuse au départ, après les cycles 2 et 4 de traitement
Délai: au départ, au jour 29 et au jour 57
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Densité des petits vaisseaux sanguins microscopiques dans les biopsies de moelle osseuse
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au départ, au jour 29 et au jour 57
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Pharmacocinétique du VEGF Trap libre versus lié
Délai: Avant et après la 1ère perfusion le jour 1, avant la perfusion le jour 1 de chaque cycle de 14 jours et 60 jours après la dernière dose
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Niveaux sanguins de piège VEGF libre comparés au piège VEGF lié pour déterminer si le niveau choisi de piège VEGF est suffisant pour lier tous les VEGF solubles détectables dans ce groupe de patients
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Avant et après la 1ère perfusion le jour 1, avant la perfusion le jour 1 de chaque cycle de 14 jours et 60 jours après la dernière dose
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Survie sans progression chez les patients qui obtiennent une réponse complète ou partielle OU une maladie stable
Délai: à 12 semaines
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Patients qui subissent un minimum de 4 cycles de traitement et qui ont une réponse complète ou partielle au traitement ou qui ont une maladie stable et qui ne présentent pas de maladie évolutive à 12 semaines
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à 12 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Aflibercept
- Facteurs de croissance endothéliale
Autres numéros d'identification d'étude
- VICC HEM 0652
- P30CA068485 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- VU-VICC-HEM-0652
- VU-VICC-061069
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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