Многоцентровое исследование фазы 2 ловушки VEGF как единственного агента при остром миелоидном лейкозе
Многоцентровое исследование фазы 2 ловушки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в качестве единственного агента при остром миелоидном лейкозе
ОБОСНОВАНИЕ: Афлиберцепт может остановить рост раковых клеток, блокируя приток крови к раку.
ЦЕЛЬ: Это исследование фазы II изучает эффективность афлиберцепта при лечении пациентов с прогрессирующим рефрактерным, рецидивирующим или нелеченым острым миелоидным лейкозом.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
ЦЕЛИ:
Начальный
- Определить частоту ответа на монотерапию афлиберцептом у взрослых пациентов с прогрессирующим рефрактерным, рецидивирующим или нелеченым острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).
- Определить 3-месячную выживаемость без прогрессирования заболевания после лечения не менее чем 4 курсами афлиберцепта у этих пациентов.
Среднее
- Определить, существует ли какая-либо корреляция между экспрессией VEGFR1 или VEGFR2 до лечения миелобластами костного мозга и реакцией заболевания на афлиберцепт.
- Определить, коррелирует ли плотность микрососудов костного мозга (MVD) до лечения с реакцией заболевания на афлиберцепт, и коррелирует ли какое-либо снижение MVD после лечения с изменениями процентного содержания бластов в костном мозге (реакция заболевания).
- Оценить изменения в циркулирующих эндотелиальных клетках (CEC) и циркулирующих эндотелиальных клетках-предшественниках (EPC) как фармакодинамических маркерах активности афлиберцепта и возможных коррелятах ответа заболевания на афлиберцепт.
- Измерить уровни свободного VEGF в крови по сравнению с VEGF, связанным с афлиберцептом после лечения, чтобы определить, достаточна ли выбранная доза афлиберцепта для связывания всего обнаруживаемого растворимого VEGF у этих пациентов.
- Охарактеризовать популяционную фармакокинетику афлиберцепта с ее межпациентной вариабельностью и изучить демографические и клинические коварианты.
- Получить индивидуальные оценки продолжительности, в течение которой систематически присутствовали VEGF-насыщающие концентрации афлиберцепта, и изучить их распределение в популяции.
- Изучить потенциальную взаимосвязь между уровнями системно свободного и связанного афлиберцепта и данными по безопасности и эффективности.
ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование.
Пациенты получают афлиберцепт внутривенно в течение 1 часа в 1-й день. Лечение повторяют каждые 14 дней в течение 4 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
У пациентов периодически берут образцы костного мозга и крови для фармакокинетических/фармакодинамических исследований. Образцы анализируют на пиковые уровни афлиберцепта без плазмы после первой инфузии, минимальные уровни афлиберцепта без плазмы и связанного афлиберцепта перед каждой последующей инфузией и через 60 дней после последней инфузии, а также антитела против афлиберцепта с помощью методов ELISA; циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦИК) с помощью ELISA и проточной цитометрии для определения наличия корреляции между изменениями в циркулирующих эндотелиальных клетках и изменениями процентного содержания бластов костного мозга (т.е. ответом на заболевание); экспрессия VEGFR-1 и VRGFR-2 в миелобластах с помощью иммуногистохимии (IHC); колониеобразующих единиц эндотелиальных клеток-предшественников (EPC-CFU) для определения с помощью окрашивания in situ, коррелируют ли изменения в циркулирующих эндотелиальных клетках-предшественниках после лечения афлиберцептом с реакцией на заболевание, и если существует субпопуляция пациентов, идентифицированная с помощью циркулирующих EPC-CFU до лечения, которые может помочь афлиберцепт; и определение плотности микрососудов костного мозга (MVD) с помощью иммуногистохимии.
После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдались в течение 60 дней.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), определенный по критериям ВОЗ и подтвержденный морфологическим исследованием аспирата и биопсии костного мозга, включая следующие стадии:
- ОМЛ, рефрактерный хотя бы к одному курсу индукционной химиотерапии
ОМЛ, который рецидивировал после одной или нескольких полных ремиссий, подтвержденных гистологически
- Пациенты с рецидивом после химиотерапии, после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Пациенты с нелеченым ОМЛ, если они не подходят для стандартной индукционной химиотерапии из-за возраста или сопутствующих заболеваний.
- Нет заболеваний ЦНС
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:
Критерии включения:
- Состояние производительности ECOG 0-2
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 60 дней
- АСТ/АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
- Креатинин ≤ 1,5 раза выше ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
- Соотношение белок мочи: креатинин < 1 ИЛИ содержание белка в моче за 24 часа < 500 мг
- Не беременна и не кормит грудью
- Отрицательный тест на беременность
- Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции до, во время и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии.
Критерий исключения:
- Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
- Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава с другими агентами, использованными в исследовании.
- Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней после лечения
Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение последних 6 месяцев, включая любое из следующего:
- История нарушения мозгового кровообращения
- Инфаркт миокарда, коронарное шунтирование или нестабильная стенокардия
- Застойная сердечная недостаточность класса III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
- Клинически значимое заболевание периферических сосудов
- Легочная эмболия, тромбоз глубоких вен или другое тромбоэмболическое событие
- Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как АД > 150/100 мм рт. ст. или систолическое АД > 180 мм рт. ст., если диастолическое АД < 90 мм рт. ст., по крайней мере при 2 повторных определениях в отдельные дни в течение последних 3 мес.
- Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Значительное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня терапии
ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:
- Вылечился от всей терапии
- Не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии и лучевой терапии
- Не менее 4 недель с момента предварительного одобрения FDA препаратов для лечения миелодиспластических синдромов и/или ОМЛ, включая леналидомид и триоксид мышьяка
- Ранее не применялись анти-VEGF, анти-VEGFR или антиангиогенные агенты (например, бевацизумаб)
- Более 28 дней после предшествующей обширной хирургической процедуры или открытой биопсии
- Более 2 дней после предшествующей аспирации/биопсии костного мозга или установки центрального венозного катетера
- Нет ожидания необходимости серьезной хирургической процедуры во время курса обучения
Полная доза антикоагулянтов (например, варфарин) с ПВ/МНО > 1,5 разрешена при условии соблюдения обоих следующих критериев:
- МНО в пределах диапазона (обычно от 2 до 3) при стабильной дозе перорального антикоагулянта
- Отсутствие активного кровотечения или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, варикозное расширение вен)
Предварительная и одновременная гидроксимочевина разрешена для контроля взрыва
- Прием гидроксимочевины следует прекратить не ранее, чем через 24 часа после приема первой дозы афлиберцепта.
- Отсутствие ВИЧ-позитивных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию
- Нет других параллельных исследуемых агентов
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота ответа афлиберцепта
Временное ограничение: 14-й день 4-го цикла (14-дневный цикл)
|
Согласно определению Международной рабочей группы: Полный ответ: процент бластов костного мозга (BMB) (%) <=5% ядерных клеток и отсутствие обнаруживаемого экстрамедуллярного заболевания; Частичный ответ: BMB> 5%, но уменьшился по крайней мере на 50% от значения до лечения (pre-tx) ИЛИ все еще присутствует экстрамедуллярное заболевание; Стабильное заболевание: BMB> 5% и снижение или увеличение <50% от значения до TX и отсутствие нового экстрамедуллярного заболевания; Прогрессирующее заболевание: BMB >=20% и увеличение не менее чем на 50% от значения до трансплантации и/или появление не менее 50% в циркулирующих бластах
|
14-й день 4-го цикла (14-дневный цикл)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определение плотности микрососудов костного мозга исходно, после 2 и 4 курсов лечения
Временное ограничение: исходно, на 29-й день и на 57-й день
|
Плотность микроскопически мелких кровеносных сосудов в биоптатах костного мозга
|
исходно, на 29-й день и на 57-й день
|
|
Фармакокинетика свободной и связанной ловушки VEGF
Временное ограничение: До и после первой инфузии в 1-й день, перед инфузией в 1-й день каждого 14-дневного цикла и через 60 дней после последней дозы
|
Уровни в крови свободной ловушки VEGF по сравнению со связанной ловушкой VEGF, чтобы определить, достаточен ли выбранный уровень ловушки VEGF для связывания всего обнаруживаемого растворимого VEGF в этой группе пациентов.
|
До и после первой инфузии в 1-й день, перед инфузией в 1-й день каждого 14-дневного цикла и через 60 дней после последней дозы
|
|
Выживаемость без прогрессирования у пациентов, достигших полного или частичного ответа ИЛИ стабильного заболевания.
Временное ограничение: в 12 недель
|
Пациенты, которые проходят как минимум 4 цикла лечения и имеют полный или частичный ответ на лечение или имеют стабильное заболевание и у которых нет прогрессирования заболевания через 12 недель.
|
в 12 недель
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- VICC HEM 0652
- P30CA068485 (Грант/контракт NIH США)
- VU-VICC-HEM-0652
- VU-VICC-061069
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .