Innocuité et efficacité de l'association HDI et anti-CTLA4 pour le mélanome inopérable récurrent de stade III ou IV

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un consentement éclairé écrit obtenu avant le début des procédures d'étude.
• Sujets masculins et féminins âgés de 18 ans ou plus.
• Les patients doivent avoir un mélanome récurrent de stade III ou IV confirmé histologiquement (classification AJCC 6e édition). Le mélanome cutané, le mélanome oculaire ou muqueux seront éligibles.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). Les mesures de base doivent être obtenues dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate, comme en témoignent les éléments suivants (dans les 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude) :
• GB supérieur ou égal à 3 000/mm3
• Lymphocytes supérieurs ou égaux à 1 000/mm3
• Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3
• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN
• AST/ALT sérique inférieur ou égal à 2,5 x LSN
• LDH sérique inférieure ou égale à 2,0 x LSN
• APTT inférieur à < 40 s
• Les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets d'une intervention chirurgicale majeure et être exempts d'infection détectable significative.
• Les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique au cours des 4 semaines précédentes.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux anti-CTLA4 (y compris CP-675,206 et MDX-010). Un traitement antérieur par l'interféron alfa 2b dans le cadre adjuvant ou métastatique est autorisé. Un traitement antérieur avec d'autres agents biologiques (y compris les vaccins et le GM-CSF) est autorisé.
• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Les patients ne doivent pas avoir de troubles auto-immuns (sauf le vitiligo). Les patients avec des titres positifs pour les anticorps auto-immuns sont autorisés à participer à l'étude en l'absence d'antécédents de manifestations cliniques de maladie auto-immune.
• Les patients ne doivent pas avoir de conditions d'immunosuppression ou de besoin chronique de traitement avec des stéroïdes systémiques, y compris des stéroïdes oraux, d'utilisation continue de crèmes ou d'onguents stéroïdes topiques, ou de tout inhalateur contenant des stéroïdes inhalés. Les patients qui arrêtent d'utiliser ces classes de médicaments pendant au moins 2 semaines sont éligibles. Le traitement avec des stéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs est autorisé pendant l'étude s'il est cliniquement nécessaire pour traiter les effets secondaires liés à l'auto-immunité qui peuvent se développer secondairement aux agents de l'étude.
• Les patients doivent être exempts de métastases cérébrales par tomodensitométrie/IRM avec contraste dans les 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude. S'il est connu qu'il a des métastases cérébrales antérieures, il ne doit pas avoir de preuve de maladie cérébrale active lors de deux évaluations IRM successives à au moins 3 mois d'intervalle (dont l'une est de 4 semaines avant le début des médicaments à l'étude).
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et ne doivent pas allaiter.
• Les patients doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (hommes et femmes).

Critère d'exclusion

• Maladies graves, telles que : maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, hypertension, ischémie cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque grave), troubles hémorragiques, maladies auto-immunes, maladies pulmonaires obstructives ou restrictives graves, infections systémiques actives et troubles inflammatoires de l'intestin.
• Traitement avec de la mitomycine C ou des nitrosureas dans les six semaines précédant l'entrée à l'étude.
• Toute maladie psychiatrique importante, intervention médicale ou autre condition qui, de l'avis de l'investigateur principal, pourrait empêcher un consentement éclairé adéquat ou compromettre la participation à l'essai clinique.
• Infection active ou antibiotiques dans la semaine précédant l'étude, y compris fièvre inexpliquée (temp > 38,1 °C).
• Traitement par anticoagulants, sauf pour conserver un cathéter à demeure.
• Stéroïde systémique ou autre traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant le début de l'étude.
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 28 jours suivant l'enregistrement.
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (par ex. la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse), la maladie coeliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques associées à une diarrhée, ou une colite aiguë actuelle de toute origine, ou tout antécédent de diverticulite (même un seul épisode) ou des signes de diverticulite au départ, y compris des preuves limitées à la TDM -scan uniquement.
• Les patients qui n'ont pas toléré le traitement par interféron-α à forte dose dans le cadre adjuvant seront exclus.