Carboplatine et Nab-Paclitaxel avec ou sans vorinostat dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein opérable nouvellement diagnostiqué

OBJECTIFS:

Primaire

• Déterminer les taux de réponse pathologique complète (pCR) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein primitif opérable HER2 négatif traitées par un traitement néoadjuvant comprenant du carboplatine et une formulation de nanoparticules stabilisées à l'albumine de paclitaxel avec ou sans vorinostat.

Secondaire

• Évaluer l'innocuité de ces régimes chez ces patients.
• Estimer les taux de réponse clinique complète (RCc) chez les patients traités avec ces régimes.
• Pour corréler la ligne de base et le changement (jour 15) des valeurs d'absorption de substitution (SUV) sur FDG-PET avec la réponse pathologique et clinique chez les patients traités avec ces régimes, et pour déterminer quel pourcentage de femmes avec ≥ 25 % ou ≥ 50 % de réduction de SUV au jour 15 réaliser une pCR et une cCR à CP avec vs sans vorinostat.
• Corréler la ligne de base et le changement des marqueurs de prolifération avec la réponse pathologique et clinique chez les patients traités avec ces régimes.
• Évaluer les résultats à long terme (par exemple, récidive du cancer du sein, développement d'un nouveau cancer ou décès) pour les patientes traitées avec ces régimes.

Tertiaire

• Évaluer la ligne de base et l'évolution des profils de méthylation et d'expression des gènes candidats.
• Évaluer la ligne de base et les changements dans l'acétylation des histones des cellules mononucléaires des tissus et du sang périphérique.
• Comparer la cCR et la pCR chez les femmes présentant des caractéristiques de type basal par rapport aux autres sous-types.

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase II multicentrique, randomisée, en double aveugle (portion d'étude principale) avec une partie préliminaire de 6 à 12 patients.

• Portion de rodage : les patients reçoivent du carboplatine IV et une formulation de nanoparticules stabilisées à l'albumine de paclitaxel IV le jour 1 et du vorinostat oral les jours 1 à 3. Le traitement se répète chaque semaine pendant 12 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Une fois que l'innocuité de la combinaison de chimiothérapie et de vorinostat est confirmée, les patients inscrits par la suite sont inscrits à la partie de l'étude principale.

• Partie principale de l'étude : les patientes sont stratifiées en fonction du statut des récepteurs hormonaux (récepteur des œstrogènes [RE]-négatif et récepteur de la progestérone [PR]-négatif vs ER-positif et/ou PR-positif). Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

  • Groupe I : Les patients reçoivent du carboplatine IV et une formulation de nanoparticules stabilisées à l'albumine de paclitaxel IV le jour 1 et un placebo oral les jours 1 à 3. Le traitement se répète chaque semaine pendant 12 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
  • Bras II : les patients reçoivent du carboplatine et une formulation de nanoparticules stabilisées à l'albumine de paclitaxel comme dans le bras I et du vorinostat par voie orale les jours 1 à 3. Le traitement se répète chaque semaine pendant 12 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Dans les 2 à 4 semaines suivant la fin de la chimiothérapie néoadjuvante, les patientes subissent une chirurgie mammaire conservatrice ou une mastectomie à la discrétion du médecin traitant.

Les patients subissent une biopsie du tissu tumoral au départ, au jour 15, et au moment de la chirurgie définitive. Les échantillons sont analysés par immunohistochimie (IHC), extraction d'ARN et analyse de l'expression génique à l'aide de la RT-PCR pour identifier les marqueurs candidats pour la réponse et les profils moléculaires qui peuvent être pertinents pour comprendre les mécanismes des médicaments. La méthylation des gènes pertinents (par exemple, ERalpha, APC-1, RARbeta, cycline D2, Twist, RASSF1A et HIN-1) est évaluée par PCR multiplex quantitative spécifique à la méthylation. Les modifications de l'expression génique résultant du traitement sont déterminées par IHC ou RT-PCR quantitative. Des échantillons de sang sont prélevés au départ, au jour 15, au moment de la chirurgie définitive et 4 semaines après la chirurgie pour les études de méthylation de l'ADN, les études pharmacogénomiques et les tests d'acétylation des histones. Les patients subissent également une tomographie par émission de positrons au fludésoxyglucose F 18 (FDG-PET) ou une TEP/TDM au départ et au jour 15 pour évaluer la réponse au traitement telle que mesurée par des valeurs d'absorption standardisées.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 6 mois.