Karboplatin och Nab-Paclitaxel med eller utan Vorinostat vid behandling av kvinnor med nyligen diagnostiserad operabel bröstcancer

MÅL:

Primär

• För att bestämma patologiskt fullständigt svar (pCR) hos patienter med HER2-negativ primär operabel bröstcancer behandlade med neoadjuvant terapi innefattande karboplatin och paklitaxel albuminstabiliserad nanopartikelformulering (CP) med vs utan vorinostat.

Sekundär

• Att utvärdera säkerheten för dessa regimer hos dessa patienter.
• Att uppskatta frekvensen av kliniskt fullständigt svar (cCR) hos patienter som behandlas med dessa regimer.
• Att korrelera baslinje och förändring (dag 15) i surrogatupptagsvärden (SUV) på FDG-PET med patologiskt och kliniskt svar hos patienter som behandlats med dessa regimer, och att bestämma hur stor procent av kvinnorna med ≥ 25 % eller ≥ 50 % minskning av SUV på dag 15 uppnå en pCR och en cCR till CP med vs utan vorinostat.
• Att korrelera baslinje och förändring av markörer för proliferation med patologiskt och kliniskt svar hos patienter som behandlas med dessa regimer.
• För att utvärdera långsiktiga resultat (t.ex. återfall av bröstcancer, utveckling av en ny cancer eller dödsfall) för patienter som behandlas med dessa kurer.

Tertiär

• För att utvärdera baslinje och förändring i kandidatgenmetylerings- och uttrycksprofiler.
• För att utvärdera baslinje och förändring i vävnad och perifert blod mononukleär cell histonacetylering.
• Att jämföra cCR och pCR hos kvinnor med basalliknande egenskaper kontra andra subtyper.

DISPLAY: Detta är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas II-studie (primär studiedel) med en inkörningsdel på 6-12 patienter.

• Inkörningsdel: Patienterna får karboplatin IV och paklitaxelalbuminstabiliserad nanopartikelformulering IV på dag 1 och oral vorinostat dag 1-3. Behandlingen upprepas varje vecka i 12 veckor i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. När säkerheten för kombinationen av kemoterapi och vorinostat har bekräftats, förs inskrivna patienter in i den primära studiedelen.

• Primär studiedel: Patienterna är stratifierade efter hormonreceptorstatus (östrogenreceptor [ER]-negativ och progesteronreceptor [PR]-negativ vs ER-positiv och/eller PR-positiv). Patienterna randomiseras till 1 av 2 behandlingsarmar.

  • Arm I: Patienterna får karboplatin IV och paklitaxelalbuminstabiliserad nanopartikelformulering IV på dag 1 och en oral placebo dag 1-3. Behandlingen upprepas varje vecka i 12 veckor i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
  • Arm II: Patienter får karboplatin och paklitaxel albuminstabiliserad nanopartikelformulering som i arm I och oral vorinostat dag 1-3. Behandlingen upprepas varje vecka i 12 veckor i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Inom 2-4 veckor efter avslutad neoadjuvant kemoterapi genomgår patienterna bröstbevarande kirurgi eller mastektomi enligt den behandlande läkarens bedömning.

Patienterna genomgår tumörvävnadsbiopsi vid baslinjen, dag 15 och vid tidpunkten för definitiv operation. Prover analyseras med immunhistokemi (IHC), RNA-extraktion och genuttrycksanalys med RT-PCR för att identifiera kandidatmarkörer för svar och molekylära profiler som kan vara relevanta för en förståelse av läkemedelsmekanismer. Metylering av relevanta gener (t.ex. ERalpha, APC-1, RARbeta, cyklin D2, Twist, RASSF1A och HIN-1) utvärderas genom kvantitativ multiplex-metyleringsspecifik PCR. Förändringar i genuttryck som ett resultat av behandling bestäms av IHC eller kvantitativ RT-PCR. Blodprover tas vid baslinjen, dag 15, vid tidpunkten för den definitiva operationen och 4 veckor efter operationen för DNA-metyleringsstudier, farmakogenomiska studier och histonacetyleringsanalyser. Patienterna genomgår också fludeoxiglukos F 18-positronemissionstomografi (FDG-PET) eller PET/CT vid baslinjen och dag 15 för att bedöma behandlingssvaret mätt med standardiserade upptagsvärden.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna var sjätte månad.