Carboplatin og Nab-Paclitaxel med eller uden Vorinostat til behandling af kvinder med nyligt diagnosticeret operabel brystkræft

MÅL:

Primær

• At bestemme patologisk komplet respons (pCR)-rater hos patienter med HER2-negativ primær operabel brystcancer behandlet med neoadjuverende terapi omfattende carboplatin og paclitaxel albumin-stabiliseret nanopartikelformulering (CP) med vs uden vorinostat.

Sekundær

• At evaluere sikkerheden af ​​disse regimer hos disse patienter.
• At estimere frekvenser for klinisk fuldstændig respons (cCR) hos patienter behandlet med disse regimer.
• At korrelere baseline og ændring (dag 15) i surrogatoptagelsesværdier (SUV) på FDG-PET med patologisk og klinisk respons hos patienter behandlet med disse regimer, og at bestemme, hvor stor en procentdel af kvinder med ≥ 25 % eller ≥ 50 % reduktion i SUV på dag 15 opnå en pCR og en cCR til CP med vs uden vorinostat.
• At korrelere baseline og ændring i markører for proliferation med patologisk og klinisk respons hos patienter behandlet med disse regimer.
• At evaluere langsigtede resultater (f.eks. tilbagevenden af ​​brystkræft, udvikling af en ny cancer eller død) for patienter behandlet med disse regimer.

Tertiære

• At evaluere baseline og ændring i kandidatgenmethylerings- og ekspressionsprofiler.
• At evaluere baseline og ændring i væv og perifert blod mononukleær celle histonacetylering.
• At sammenligne cCR og pCR hos kvinder med basallignende træk versus andre undertyper.

OVERSIGT: Dette er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt fase II-studie (primær undersøgelsesdel) med en indkøringsdel på 6-12 patienter.

• Indkøringsdel: Patienterne får carboplatin IV og paclitaxel albumin-stabiliseret nanopartikelformulering IV på dag 1 og oral vorinostat på dag 1-3. Behandlingen gentages ugentligt i 12 uger i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Når sikkerheden af ​​kombinationen af ​​kemoterapi og vorinostat er bekræftet, indskrives efterfølgende patienter i den primære undersøgelsesdel.

• Primær undersøgelsesdel: Patienterne er stratificeret efter hormonreceptorstatus (østrogenreceptor [ER]-negativ og progesteronreceptor [PR]-negativ vs. ER-positiv og/eller PR-positiv). Patienterne randomiseres til 1 ud af 2 behandlingsarme.

  • Arm I: Patienterne får carboplatin IV og paclitaxel albumin-stabiliseret nanopartikelformulering IV på dag 1 og en oral placebo på dag 1-3. Behandlingen gentages ugentligt i 12 uger i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
  • Arm II: Patienterne får carboplatin og paclitaxel albumin-stabiliseret nanopartikelformulering som i arm I og oral vorinostat på dag 1-3. Behandlingen gentages ugentligt i 12 uger i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Inden for 2-4 uger efter afslutning af neoadjuverende kemoterapi gennemgår patienterne brystbevarende operation eller mastektomi efter den behandlende læges skøn.

Patienter gennemgår tumorvævsbiopsi ved baseline, dag 15 og på tidspunktet for den endelige operation. Prøver analyseres ved immunhistokemi (IHC), RNA-ekstraktion og genekspressionsanalyse ved hjælp af RT-PCR for at identificere kandidatmarkører for respons og molekylære profiler, der kan være relevante for en forståelse af lægemiddelmekanismer. Methylering af relevante gener (f.eks. ERalpha, APC-1, RARbeta, cyclin D2, Twist, RASSF1A og HIN-1) evalueres ved kvantitativ multipleks methyleringsspecifik PCR. Ændringer i genekspression som følge af behandling bestemmes af IHC eller kvantitativ RT-PCR. Blodprøver udtages ved baseline, dag 15, på tidspunktet for den endelige operation og 4 uger efter operationen til DNA-methyleringsundersøgelser, farmakogenomiske undersøgelser og histonacetyleringsassays. Patienter gennemgår også fludeoxyglucose F 18-positronemissionstomografi (FDG-PET) eller PET/CT ved baseline og dag 15 for at vurdere behandlingsrespons målt ved standardiserede optagelsesværdier.

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne hver 6. måned.