Carboplatino y nab-paclitaxel con o sin vorinostat en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama operable recién diagnosticado
Un estudio multiinstitucional doble ciego de fase II que evalúa la respuesta y los biomarcadores sustitutos del carboplatino y el nab-paclitaxel (CP) con o sin vorinostat como quimioterapia preoperatoria en el cáncer de mama operable primario HER2 negativo
FUNDAMENTO: Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como la formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de carboplatino y paclitaxel, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se dividan. Vorinostat puede detener el crecimiento de células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Vorinostat también puede ayudar a que la formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de carboplatino y paclitaxel funcione mejor al hacer que las células tumorales sean más sensibles a los medicamentos. Administrar quimioterapia con o sin vorinostat antes de la cirugía puede hacer que el tumor sea más pequeño y reducir la cantidad de tejido normal que se debe extirpar.
PROPÓSITO: Este ensayo aleatorizado de fase II está estudiando qué tan bien funciona la administración de carboplatino junto con la formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel con o sin vorinostat en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama que se puede extirpar mediante cirugía.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar las tasas de respuesta patológica completa (pCR) en pacientes con cáncer de mama operable primario HER2-negativo tratadas con terapia neoadyuvante que comprende carboplatino y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina (CP) de paclitaxel con vs sin vorinostat.
Secundario
- Evaluar la seguridad de estos regímenes en estos pacientes.
- Estimar las tasas de respuesta clínica completa (cCR) en pacientes tratados con estos regímenes.
- Para correlacionar el valor inicial y el cambio (día 15) en los valores de captación sustitutos (SUV) en FDG-PET con la respuesta patológica y clínica en pacientes tratadas con estos regímenes, y determinar qué porcentaje de mujeres con ≥ 25 % o ≥ 50 % de reducción en SUV el día 15 lograr un pCR y un cCR a CP con vs sin vorinostat.
- Correlacionar la línea de base y el cambio en los marcadores de proliferación con la respuesta patológica y clínica en pacientes tratados con estos regímenes.
- Para evaluar los resultados a largo plazo (p. ej., recurrencia del cáncer de mama, desarrollo de un nuevo cáncer o muerte) para pacientes tratados con estos regímenes.
Terciario
- Para evaluar la línea de base y el cambio en la metilación del gen candidato y los perfiles de expresión.
- Para evaluar la línea de base y el cambio en la acetilación de histonas de células mononucleares de tejido y sangre periférica.
- Comparar cCR y pCR en mujeres con características de tipo basal versus otros subtipos.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (parte principal del estudio) con una parte de preinclusión de 6 a 12 pacientes.
- Porción inicial: los pacientes reciben carboplatino IV y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel IV el día 1 y vorinostat oral los días 1 a 3. El tratamiento se repite semanalmente durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Una vez que se confirma la seguridad de la combinación de quimioterapia y vorinostat, los pacientes inscritos posteriormente ingresan a la parte del estudio principal.
Parte primaria del estudio: las pacientes se estratifican según el estado de los receptores hormonales (receptor de estrógeno [ER] negativo y receptor de progesterona [PR] negativo frente a ER positivo y/o PR positivo). Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento.
- Grupo I: los pacientes reciben carboplatino IV y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel IV el día 1 y un placebo oral los días 1-3. El tratamiento se repite semanalmente durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
- Grupo II: Los pacientes reciben una formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de carboplatino y paclitaxel como en el grupo I y vorinostat oral los días 1-3. El tratamiento se repite semanalmente durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Dentro de las 2 a 4 semanas posteriores a la finalización de la quimioterapia neoadyuvante, las pacientes se someten a una cirugía conservadora del seno oa una mastectomía a criterio del médico tratante.
Los pacientes se someten a una biopsia de tejido tumoral al inicio, el día 15 y en el momento de la cirugía definitiva. Las muestras se analizan mediante inmunohistoquímica (IHC), extracción de ARN y análisis de expresión génica mediante RT-PCR para identificar marcadores candidatos para la respuesta y perfiles moleculares que pueden ser relevantes para comprender los mecanismos de los fármacos. La metilación de genes relevantes (p. ej., ERalpha, APC-1, RARbeta, ciclina D2, Twist, RASSF1A y HIN-1) se evalúa mediante PCR específica de metilación multiplex cuantitativa. Los cambios en la expresión génica como resultado del tratamiento se determinan mediante IHC o RT-PCR cuantitativa. Las muestras de sangre se recogen al inicio, el día 15, en el momento de la cirugía definitiva y 4 semanas después de la cirugía para estudios de metilación del ADN, estudios farmacogenómicos y ensayos de acetilación de histonas. Los pacientes también se someten a una tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) o PET/CT con fludesoxiglucosa F al inicio y al día 15 para evaluar la respuesta al tratamiento medida por los valores de captación estandarizados.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 6 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35249
- University of Alabama Comprehensive Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University Purdue University of Indianapolis
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Maryland
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Annapolis, Maryland, Estados Unidos, 21401
- Anne Arundel Health System
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Cáncer de mama ductal infiltrante confirmado histológicamente mediante biopsia con aguja gruesa
- Enfermedad mixta ductal y lobulillar permitida
- Cáncer lobulillar infiltrante permitido solo en la parte inicial
Enfermedad no resecada clínicamente medible, que cumple 1 de los siguientes criterios de estadificación clínica:
- Lesión T2, T3 o T4, cualquier N, M0
- T1c, N1-3, M0
- Los pacientes con metástasis cutáneas en la mama ipsilateral para quienes se planea quimioterapia antes de la cirugía definitiva son elegibles para la porción primaria del estudio.
- enfermedad HER2 negativa
Estado del receptor hormonal* que cumple 1 de los siguientes criterios:
- Receptor de estrógeno (ER) negativo y receptor de progesterona (PR) negativo
- ER positivo (grado II o III) y PR positivo o PR negativo NOTA: *Cualquier estado de ER o PR para la porción inicial
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Estado funcional ECOG 0-1
- Estado menopáusico no especificado
- RAN ≥ 1500/mm³
- Recuento de plaquetas ≥ 150.000/mm³
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL
- Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
- Bilirrubina total normal
- AST(SGOT) y ALT(SGPT) ≤ 2,5 veces (ULN)
- fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces ULN
- PT tal que INR ≤ 1.5 (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica) y PTT ≤ LSN
- Función cardíaca adecuada definida como ausencia de evidencia de prolongación de PR o bloqueo AV en el electrocardiograma (ECG) inicial
- Disposición a usar métodos anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después
- No embarazada ni amamantando
- Sin neuropatía periférica preexistente ≥ grado 2
- Sin antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a ningún fármaco formulado con polisorbato 80 o a productos derivados de E. coli
- Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a vorinostat
- Ninguna afección médica que, en opinión del investigador, ponga al paciente en riesgo de complicaciones potencialmente graves mientras recibe esta terapia.
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Al menos 4 semanas desde el ácido valproico previo u otro inhibidor de histona desacetilasa
Sin quimioterapia, radioterapia o terapia endocrina previa para este cáncer
- Tamoxifeno o raloxifeno previo u otro agente para la prevención del cáncer de mama permitido siempre que el paciente haya interrumpido el tratamiento ≥ 1 mes antes de la biopsia del estudio de referencia
- Sin tratamiento sistémico para cáncer previo en los últimos 5 años (parte principal del estudio)
- Sin tratamiento sistémico previo o en curso para este cáncer (parte principal del estudio)
- Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH
- Ningún otro inhibidor de histona desacetilasa concurrente
- Ninguna otra quimioterapia concurrente, terapia antiestrogénica, radioterapia u otra terapia sistémica en investigación
- Ninguna otra terapia biológica concurrente
- Ningún otro fármaco en investigación concurrente
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Brazo yo
Los pacientes reciben carboplatino IV y formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel IV el día 1 y un placebo oral los días 1-3.
El tratamiento se repite semanalmente durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Administrado oralmente
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
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Experimental: Brazo II
Los pacientes reciben una formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de carboplatino y paclitaxel como en el brazo I y vorinostat oral en los días 1-3.
El tratamiento se repite semanalmente durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Dado IV
Otros nombres:
Administrado oralmente
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta patológica completa (pCR)
Periodo de tiempo: Tiempo de la cirugía del cáncer de mama
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El punto final primario fue pCR, definido como ningún cáncer invasivo viable en mama y axila.
Todos los demás casos se definieron como no PCR.
La tasa de pCR se determinó en cada brazo por separado mediante la realización de un análisis por intención de tratar (ITT) de todos los pacientes aleatorizados.
Los pacientes con estado pCR desconocido se consideraron no respondedores.
El cálculo de los intervalos de confianza del 90 % asociados no tuvo en cuenta el diseño secuencial.
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Tiempo de la cirugía del cáncer de mama
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad medida por el número de participantes que experimentan eventos adversos
Periodo de tiempo: hasta 30 días después del tratamiento
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Número de participantes que experimentan eventos adversos según lo definido por NCI CTCAE versión 3.0
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hasta 30 días después del tratamiento
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Número de participantes con respuesta clínica completa (cCR)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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cCR en el seno en el examen físico se define como la ausencia de cualquier anomalía palpable en el examen del seno, es decir: sin engrosamiento de la piel o del seno, masa o cambios asociados en la piel o el pezón)
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12 semanas
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Cambio en el valor de captación estándar (SULmax) desde el inicio hasta el día 15 en FDG-PET
Periodo de tiempo: Línea de base y día 15
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Cambio en el valor de absorción estándar (SULmax) medido por la reducción porcentual de SULmax.
El valor de consumo estándar utilizado para el análisis PET fue SULmax, que es el valor de consumo estándar normalizado para la masa corporal magra.
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Línea de base y día 15
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Cambio absoluto desde el inicio en Ki-67
Periodo de tiempo: Cambio desde la línea de base hasta el Ciclo 1-Día 15
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Cambio desde la línea de base hasta el Ciclo 1-Día 15
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Cambio en el índice de metilación acumulativo (CMI)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta el día 15
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Cambio de CMI desde el inicio hasta el día 15 (D15), definido como log (D15 CMI + 1/CMI inicial + 1).
El CMI se calculó como la suma de todos los índices de metilación específicos de genes dentro de un panel de 10 genes que incluían: HIST1H3C, AKR1B1, GPX7, HOXB4, TMEFF2, RASGRF2, COL6A2, ARHGEF7, TM6SF1 y RASSF1A.
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Cambio desde el inicio hasta el día 15
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Índice de metilación acumulativa (CMI) en el día 15
Periodo de tiempo: Día 15
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Día 15
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Número de participantes que experimentan la muerte durante el tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 12 semanas
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Hasta 12 semanas
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Número de participantes que desarrollan un nuevo cáncer
Periodo de tiempo: Hasta la muerte del último participante (duración desconocida)
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Hasta la muerte del último participante (duración desconocida)
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Número de participantes con recurrencia del cáncer de mama
Periodo de tiempo: Hasta la muerte del último participante (duración desconocida)
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Hasta la muerte del último participante (duración desconocida)
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta la muerte del último participante (duración desconocida)
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Hasta la muerte del último participante (duración desconocida)
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Vered Stearns, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Connolly RM, Leal JP, Goetz MP, Zhang Z, Zhou XC, Jacobs LK, Mhlanga J, O JH, Carpenter J, Storniolo AM, Watkins S, Fetting JH, Miller RS, Sideras K, Jeter SC, Walsh B, Powers P, Zorzi J, Boughey JC, Davidson NE, Carey LA, Wolff AC, Khouri N, Gabrielson E, Wahl RL, Stearns V. TBCRC 008: early change in 18F-FDG uptake on PET predicts response to preoperative systemic therapy in human epidermal growth factor receptor 2-negative primary operable breast cancer. J Nucl Med. 2015 Jan;56(1):31-7. doi: 10.2967/jnumed.114.144741. Epub 2014 Dec 4.
- Connolly RM, Fackler MJ, Zhang Z, Zhou XC, Goetz MP, Boughey JC, Walsh B, Carpenter JT, Storniolo AM, Watkins SP, Gabrielson EW, Stearns V, Sukumar S. Tumor and serum DNA methylation in women receiving preoperative chemotherapy with or without vorinostat in TBCRC008. Breast Cancer Res Treat. 2018 Jan;167(1):107-116. doi: 10.1007/s10549-017-4503-2. Epub 2017 Sep 16.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Adenocarcinoma
- Enfermedades de la piel
- Enfermedades de los senos
- Carcinoma
- Neoplasias ductales, lobulillares y medulares
- Carcinoma Ductal
- Enfermedades de la piel y del tejido conectivo
- Neoplasias de mama
- Carcinoma Ductal De Mama
- Carcinoma Lobulillar
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Cicloparafinas
- Hidrocarburos, alicíclicos
- Hidrocarburos, cíclico
- Terpenos
- Ácidos carboxílicos
- Ácidos hidroxi
- Aniluros
- Amidas
- Compuestos anilina
- Amina
- Complejos de coordinación
- Taxaides
- Ciclodecanos
- Diterpenos
- Economía y organizaciones de la atención médica
- Ácidos hidroxámicos
- Hidroxilaminas
- Albúmina
- Paclitaxel
- Ciencias económicas
- Paclitaxel unido a albúmina
- Vorinostat
- Carboplatino
- Paclitaxel de 130 nm en albúmina
- Impuestos
Otros números de identificación del estudio
- J0785
- P30CA006973 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NA_00012756 (Otro identificador: JHM IRB)
- JHOC-SKCCC-J0785 (Otro identificador: SKCCC at Johns Hopkins)
- JHOC-J0785 (Otro identificador: SKCCC at Johns Hopkins)
- CDR0000586335 (Otro identificador: other)
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