Carboplatino e Nab-Paclitaxel con o senza Vorinostat nel trattamento di donne con carcinoma mammario operabile di nuova diagnosi

OBIETTIVI:

Primario

• Per determinare i tassi di risposta patologica completa (pCR) in pazienti con carcinoma mammario operabile primario HER2-negativo trattati con terapia neoadiuvante comprendente carboplatino e paclitaxel formulazione di nanoparticelle stabilizzate con albumina (CP) con vs senza vorinostat.

Secondario

• Per valutare la sicurezza di questi regimi in questi pazienti.
• Stimare i tassi di risposta clinica completa (cCR) nei pazienti trattati con questi regimi.
• Per correlare il basale e la variazione (giorno 15) dei valori surrogati di assorbimento (SUV) su FDG-PET con la risposta patologica e clinica nelle pazienti trattate con questi regimi e per determinare quale percentuale di donne con riduzione ≥ 25% o ≥ 50% di SUV il giorno 15 ottenere un pCR e un cCR a CP con vs senza vorinostat.
• Per correlare il basale e il cambiamento nei marcatori di proliferazione con la risposta patologica e clinica nei pazienti trattati con questi regimi.
• Valutare gli esiti a lungo termine (ad es. recidiva del carcinoma mammario, sviluppo di un nuovo tumore o decesso) per le pazienti trattate con questi regimi.

Terziario

• Per valutare la linea di base e il cambiamento nella metilazione del gene candidato e nei profili di espressione.
• Per valutare la linea di base e il cambiamento nell'acetilazione dell'istone delle cellule mononucleate del tessuto e del sangue periferico.
• Per confrontare cCR e pCR nelle donne con caratteristiche basali rispetto ad altri sottotipi.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase II (parte dello studio primario) con una parte di run-in di 6-12 pazienti.

• Porzione di run-in: i pazienti ricevono carboplatino IV e paclitaxel formulazione di nanoparticelle stabilizzate con albumina IV il giorno 1 e vorinostat orale nei giorni 1-3. Il trattamento si ripete settimanalmente per 12 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Una volta confermata la sicurezza della combinazione di chemioterapia e vorinostat, i pazienti successivamente arruolati vengono inseriti nella parte dello studio primario.

• Porzione primaria dello studio: i pazienti sono stratificati in base allo stato del recettore ormonale (recettore degli estrogeni [ER] negativo e recettore del progesterone [PR] negativo rispetto a ER positivo e/o PR positivo). I pazienti sono randomizzati a 1 dei 2 bracci di trattamento.

  • Braccio I: i pazienti ricevono carboplatino IV e paclitaxel formulazione di nanoparticelle stabilizzate con albumina IV il giorno 1 e un placebo orale nei giorni 1-3. Il trattamento si ripete settimanalmente per 12 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
  • Braccio II: i pazienti ricevono la formulazione di nanoparticelle stabilizzate con albumina di carboplatino e paclitaxel come nel braccio I e vorinostat orale nei giorni 1-3. Il trattamento si ripete settimanalmente per 12 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Entro 2-4 settimane dal completamento della chemioterapia neoadiuvante, le pazienti vengono sottoposte a chirurgia conservativa del seno o mastectomia a discrezione del medico curante.

I pazienti vengono sottoposti a biopsia del tessuto tumorale al basale, giorno 15 e al momento dell'intervento chirurgico definitivo. I campioni vengono analizzati mediante immunoistochimica (IHC), estrazione dell'RNA e analisi dell'espressione genica mediante RT-PCR per identificare marcatori candidati per la risposta e profili molecolari che possono essere rilevanti per la comprensione dei meccanismi dei farmaci. La metilazione dei geni rilevanti (ad es. ERalpha, APC-1, RARbeta, cyclin D2, Twist, RASSF1A e HIN-1) viene valutata mediante PCR quantitativa specifica per la metilazione multiplex. I cambiamenti nell'espressione genica come risultato del trattamento sono determinati mediante IHC o RT-PCR quantitativa. I campioni di sangue vengono raccolti al basale, giorno 15, al momento dell'intervento chirurgico definitivo e 4 settimane dopo l'intervento chirurgico per studi di metilazione del DNA, studi di farmacogenomica e test di acetilazione dell'istone. I pazienti vengono inoltre sottoposti a tomografia a emissione di positroni F 18 con fluodeossiglucosio (FDG-PET) o PET/TC al basale e al giorno 15 per valutare la risposta al trattamento misurata mediante valori di captazione standardizzati.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 6 mesi.