Karboplatin og Nab-Paclitaxel med eller uten Vorinostat ved behandling av kvinner med nylig diagnostisert operabel brystkreft

MÅL:

Hoved

• For å bestemme patologisk fullstendig respons (pCR)-rater hos pasienter med HER2-negativ primær operabel brystkreft behandlet med neoadjuvant terapi som omfatter karboplatin og paklitaksel albuminstabilisert nanopartikkelformulering (CP) med vs uten vorinostat.

Sekundær

• For å evaluere sikkerheten til disse regimene hos disse pasientene.
• For å estimere rater for klinisk fullstendig respons (cCR) hos pasienter behandlet med disse regimene.
• For å korrelere baseline og endring (dag 15) i surrogatopptaksverdier (SUV) på FDG-PET med patologisk og klinisk respons hos pasienter behandlet med disse regimene, og for å bestemme hvor mange prosent av kvinner med ≥ 25 % eller ≥ 50 % reduksjon i SUV på dag 15 oppnå en pCR og en cCR til CP med vs uten vorinostat.
• For å korrelere baseline og endring i markører for spredning med patologisk og klinisk respons hos pasienter behandlet med disse regimene.
• For å evaluere langsiktige utfall (f.eks. tilbakefall av brystkreft, utvikling av ny kreft eller død) for pasienter behandlet med disse regimene.

Tertiær

• For å evaluere grunnlinje og endring i kandidatgenmetylerings- og ekspresjonsprofiler.
• For å evaluere baseline og endring i vev og perifert blod mononukleær celle histonacetylering.
• For å sammenligne cCR og pCR hos kvinner med basallignende egenskaper kontra andre undertyper.

OVERSIKT: Dette er en multisenter, randomisert, dobbeltblind fase II-studie (primær studiedel) med en innkjøringsdel på 6-12 pasienter.

• Innkjøringsdel: Pasienter får karboplatin IV og paklitakselalbuminstabilisert nanopartikkelformulering IV på dag 1 og oral vorinostat på dag 1-3. Behandlingen gjentas ukentlig i 12 uker i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Så snart sikkerheten til kombinasjonen av kjemoterapi og vorinostat er bekreftet, legges påfølgende innrullerte pasienter inn i den primære studiedelen.

• Primær studiedel: Pasienter er stratifisert etter hormonreseptorstatus (østrogenreseptor [ER]-negativ og progesteronreseptor [PR]-negativ vs ER-positiv og/eller PR-positiv). Pasientene er randomisert til 1 av 2 behandlingsarmer.

  • Arm I: Pasienter får karboplatin IV og paklitaksel albuminstabilisert nanopartikkelformulering IV på dag 1 og en oral placebo på dag 1-3. Behandlingen gjentas ukentlig i 12 uker i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
  • Arm II: Pasienter får karboplatin og paklitaksel albuminstabilisert nanopartikkelformulering som i arm I og oral vorinostat på dag 1-3. Behandlingen gjentas ukentlig i 12 uker i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Innen 2-4 uker etter fullført neoadjuvant kjemoterapi, gjennomgår pasienter brystbevarende kirurgi eller mastektomi etter den behandlende legens skjønn.

Pasienter gjennomgår tumorvevsbiopsi ved baseline, dag 15 og på tidspunktet for definitiv kirurgi. Prøver analyseres ved immunhistokjemi (IHC), RNA-ekstraksjon og genekspresjonsanalyse ved bruk av RT-PCR for å identifisere kandidatmarkører for respons og molekylære profiler som kan være relevante for en forståelse av legemiddelmekanismer. Metylering av relevante gener (f.eks. ERalpha, APC-1, RARbeta, cyclin D2, Twist, RASSF1A og HIN-1) blir evaluert ved kvantitativ multipleks metyleringsspesifikk PCR. Endringer i genuttrykk som følge av behandling bestemmes av IHC eller kvantitativ RT-PCR. Blodprøver tas ved baseline, dag 15, på tidspunktet for definitiv kirurgi og 4 uker etter kirurgi for DNA-metyleringsstudier, farmakogenomiske studier og histonacetyleringsanalyser. Pasienter gjennomgår også fludeoksyglukose F 18-positronemisjonstomografi (FDG-PET) eller PET/CT ved baseline og dag 15 for å vurdere behandlingsrespons målt ved standardiserte opptaksverdier.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene hver 6. måned.