Angiogenèse à l'aide du plasmide VEGF-A165/bFGF administré par voie percutanée chez des patients coronariens sans option ; un essai contrôlé (VIF-CAD)

Le but de l'étude:

Réalisation d'une angiogenèse thérapeutique avec thérapie génique à l'aide d'un plasmide codant pour le VEGF-A165/bFGF humain injecté dans le myocarde ischémique de patients coronariens réfractaires, en utilisant une technique basée sur un cathéter percutané - une étude contrôlée par placebo en double aveugle.

Un grand groupe de patients présentant des symptômes persistants graves de maladie coronarienne ne peuvent pas être traités efficacement à l'aide des méthodes disponibles aujourd'hui - ils sont parfois décrits comme des patients "sans option". Il est actuellement évident qu'une thérapie émergente prometteuse pour ces patients pourrait être la stimulation de la néoangiogenèse dans la région du myocarde ischémique, qui nécessite généralement l'utilisation de facteurs de croissance. Différentes méthodes et différents facteurs de croissance ont été utilisés dans des expériences testant cette approche. Les deux agents suscitant le plus grand intérêt des chercheurs sont naturellement le FGF (facteur de croissance des fibroblastes) et le VEGF (facteur de croissance vasculaire-endothélial). Un certain nombre de procédés, à la fois dans des expérimentations animales et humaines, ont également été essayés pour délivrer efficacement ces agents dans la zone d'intérêt et pour assurer leur action prolongée dans le tissu cible.

La recherche fondamentale a révélé que les formes les plus puissantes de facteurs de croissance angiogéniques sont le FGF de base (bFGF) et le VEGF de type A, en particulier sous sa forme à 165 acides aminés (VEGF-A 165). Pour cette raison, la plupart des recherches cliniques sur l'angiogenèse thérapeutique sont effectuées en utilisant l'un de ces deux facteurs de croissance. Il s'agit à notre connaissance de la première étude clinique utilisant le plasmide bicistronique VEGF-A 165/bFGF.

Étudier le design:

L'objectif de l'étude est de réaliser une angiogenèse thérapeutique par thérapie génique en utilisant un plasmide bicistronique codant pour le VEGF-A165/bFGF humain (pVIF) injecté dans le myocarde ischémique. Une technique à base de cathéter percutané (Myo-Star, Johnson & Johnson®) est utilisée pour la délivrance de plasmide. L'étude est planifiée comme un essai prospectif contrôlé par placebo en double aveugle.

La population de patients comprendra des patients atteints de coronaropathie CCS III et CCS IV qui ne peuvent être traités par aucune méthode de revascularisation standard (patients « sans option »). Au cours de l'étude, nous tenterons d'analyser l'efficacité de l'angiogenèse thérapeutique induite par plasmide en termes d'augmentation de la perfusion myocardique et d'amélioration des symptômes cliniques. La faisabilité et la sécurité de la méthode de livraison de plasmide seront également évaluées.

L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki, 1964, avec des amendements ultérieurs.

Population de patients :

52 patients seront randomisés en deux groupes dans une proportion de 2:1 : groupe de traitement ph-VEGF-A/FGF (pVIF) (n=34) et groupe placebo (n=18). L'analyse sera effectuée en intention de traiter.

Tous les patients inscrits à l'étude recevront un traitement médical optimal tel que jugé par le médecin traitant. Un effort sera fait pour modifier la thérapie médicale au cours de l'étude uniquement pour des raisons évidentes.

Cours d'étude et thérapie plasmidique:

Un plasmide nu codant pour un plasmide humain ou placebo sera utilisé dans l'étude. Le plasmide sera synthétisé au Département de biologie cellulaire, Centre du cancer, Varsovie, Pologne par l'équipe du Prof. P. Janik, co-participant à l'étude. L'ADNc du VEGF-A165 et du bFGF est incorporé dans un plasmide d'expression pSec avec un promoteur CMV et un gène de résistance à la zéocine et amplifié dans la souche E. coli DH5α. Le plasmide est extrait selon la méthode décrite par Y. Isner et approuvée par la FDA. Il a également obtenu le certificat de l'Institut polonais des médicaments et l'acceptation du Comité d'éthique de l'Institut de cardiologie pour une utilisation limitée dans les essais cliniques.

Le plasmide sera administré à une dose totale de 0,5 mg, 10 injections de 0,2 ml chacune dans la région d'ischémie réversible. Le processus d'injection de la solution dans chacun des dix points de la zone ischémique prendra 20 à 40 secondes pour minimiser les perturbations musculaires. Ce schéma posologique semble efficace et sûr, comme documenté dans les travaux de Sylvén et al., Laham et al. et Isner et al.

Après avoir consenti à participer à l'essai, les patients éligibles seront préparés comme pour une procédure standard de cardiologie invasive. Une angiographie et une ventriculographie standard seront réalisées avant le traitement par injection de plasmide. La zone ischémique d'intérêt sera identifiée à l'inclusion par SPECT. La résonance magnétique nucléaire cardiaque (cNMR) avec l'adénosine sera également réalisée pour évaluer la morphologie, la fonction et la perfusion cardiaques. Ensuite, les injections seront réalisées selon le protocole décrit ci-dessus. Les cathéters d'injection fournis par cathéter fourni par Johnson&Johnson® (Myo-Star) seront utilisés tout au long de l'étude. La bonne fixation de l'aiguille myocardique sera surveillée par radiographie et par ECG (extrasystole ventriculaire).

Le suivi standard de la sécurité précoce après le traitement par injection comprendra l'évaluation des paramètres de laboratoire de base (troponine I, CK-MB, GR, électrolytes), des signes vitaux, une évaluation échographique et un ECG. Son but est de diagnostiquer d'éventuelles complications du traitement post-injection, en particulier une ponction du ventricule gauche ou une hémorragie majeure.

Des visites de suivi seront effectuées au mois 4 et au mois 12 après le traitement par injection.

Chaque visite comprendra un historique complet, un examen physique, une évaluation en laboratoire, un ECG et un test d'effort. Une SPECT de stress au dipyridamole et une évaluation échocardiographique seront effectuées à l'inclusion, puis au mois 4 - le temps après la fin prévue de l'expression du plasmide.

Aux semaines 1, 2, 4, 8 après le traitement par injection, des échantillons de sang seront obtenus pour évaluer les taux plasmatiques de VEGF-A et de bFGF.

Principalement, un changement de la perfusion myocardique au repos et lors de l'évaluation SPECT du dipyridamole-stress après le traitement par injection sera une mesure de l'efficacité. Les modifications de la tolérance à l'effort seront également surveillées ainsi qu'un certain nombre d'autres paramètres d'efficacité et de sécurité.