Angiogenese ved bruk av VEGF-A165/bFGF-plasmid levert perkutant til CAD-pasienter uten alternativer; en kontrollert prøvelse (VIF-CAD)

Målet med studien:

Oppnå terapeutisk angiogenese med genterapi ved bruk av et plasmid som koder for human VEGF-A165/bFGF injisert i iskemisk myokard hos pasienter med refraktær koronararteriesykdom, ved bruk av en perkutan kateterbasert teknikk - en dobbeltblind placebokontrollert studie.

En stor gruppe pasienter med alvorlige vedvarende symptomer på koronarsykdom kan ikke behandles effektivt ved hjelp av de metodene som er tilgjengelige i dag – de blir noen ganger beskrevet som «no-option»-pasienter. Det er for tiden åpenbart at en lovende behandling for disse pasientene kan være stimulering av neoangiogenese i området iskemisk myokard, som generelt krever bruk av vekstfaktorer. Ulike metoder og ulike vekstfaktorer har blitt brukt i eksperimenter som tester denne tilnærmingen. De to midlene som tiltrekker seg størst interesse blant forskere er naturlig FGF (fibroblastvekstfaktor) og VEGF (vaskulær-endotelial vekstfaktor). En rekke metoder, både i dyre- og menneskeforsøk, har også blitt prøvd for å levere disse midlene effektivt til interesseområdet og for å sikre deres langvarige virkning i målvev.

Grunnforskning har avslørt at de mest potente formene for angiogene vekstfaktorer er den grunnleggende FGF (bFGF) og VEGF type A, spesielt i sin 165 aminosyreform (VEGF-A 165). Av denne grunn utføres det meste av klinisk forskning på terapeutisk angiogenese. ved å bruke en av disse to vekstfaktorene. Dette er så vidt vi vet den første kliniske studien med bicistronisk VEGF-A 165/bFGF-plasmid.

Studere design:

Målet med studien er å oppnå terapeutisk angiogenese med genterapi ved bruk av et bicistronisk plasmid som koder for humant VEGF-A165/bFGF (pVIF) injisert i iskemisk myokard. En perkutan kateterbasert teknikk (Myo-Star, Johnson & Johnson®) brukes for plasmidlevering. Studien er planlagt som en dobbeltblind prospektiv placebokontrollert studie.

Pasientpopulasjonen vil bestå av CCS III og CCS IV koronararteriepasienter som ikke kan behandles med noen standard revaskulariseringsmetoder ("no-option"-pasienter). I løpet av studien skal vi forsøke å analysere effekten av terapeutisk plasmidindusert angiogenese når det gjelder myokardperfusjonsøkning og klinisk symptomforbedring. Gjennomførbarheten og sikkerheten til plasmidleveringsmetoden vil også bli vurdert.

Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen, 1964, med senere endringer.

Pasientpopulasjon:

52 pasienter vil bli randomisert i to grupper i en 2:1-forhold: ph-VEGF-A/FGF (pVIF) behandlingsgruppe (n=34) og placebogruppe (n=18). Analysen vil bli utført på grunnlag av intensjon å behandle.

Alle pasienter som er registrert i studien vil få optimal medisinsk behandling som vurderes av behandlende lege. Det vil bli gjort forsøk på å modifisere den medisinske behandlingen i løpet av studiet, kun av klare grunner.

Studiekurs og plasmidterapi:

Et nakent plasmid som koder for humant eller placeboplasmid vil bli brukt i studien. Plasmidet vil bli syntetisert ved Institutt for cellebiologi, Cancer Center, Warszawa, Polen av teamet til Prof. P. Janik, som deltar i studien. VEGF-A165 og bFGF cDNA er inkorporert i et pSec-ekspresjonsplasmid sammen med en CMV-promoter og zeocinresistensgen og amplifisert i E. coli DH5a-stammen. Plasmidet ekstraheres i henhold til metoden beskrevet av Y. Isner og godkjent av FDA. Den har også fått sertifikatet fra Polish Drugs Institute og aksept av den etiske komiteen ved Institute of Cardiology for begrenset bruk av kliniske forsøk.

Plasmidet vil bli gitt i en total dose på 0,5 mg, 10 injeksjoner på 0,2 ml hver i området med reversibel iskemi. Prosessen med å injisere løsningen i hvert av ti punkter i den iskemiske sonen vil ta 20 til 40 sekunder for å minimere muskelavbrudd. Dette doseringsregimet virker effektivt og trygt, som dokumentert i arbeidene til Sylvén et al., Laham et al. og Isner et al.

Etter å ha samtykket til å delta i studien, vil kvalifiserte pasienter bli forberedt som for en standard invasiv kardiologisk prosedyre. Standard angiografi og ventrikulografi vil bli utført før plasmidinjeksjonsbehandling. Det iskemiske interesseområdet vil bli identifisert ved inkludering av SPECT. Cardiac nuclear magnetic resonance (cNMR) med adenosin vil også bli utført for å vurdere hjertemorfologi, funksjon og perfusjon. Deretter vil injeksjonene utføres i henhold til protokollen beskrevet ovenfor. Injeksjonskatetrene levert av kateteret levert av Johnson&Johnson® (Myo-Star) vil bli brukt gjennom hele studien. Riktig myokardnålefiksering vil bli overvåket radiografisk og på EKG (ventrikulær ekstrasystole).

Standard tidlig sikkerhetsoppfølging etter injeksjonsbehandling vil inkludere vurdering av grunnleggende laboratorieparametre (troponin I, CK-MB, RBC, elektrolytter), vitale tegn, ekkografisk evaluering og EKG. Formålet er å diagnostisere mulige komplikasjoner etter injeksjonsterapi, spesielt venstre ventrikkelpunktur eller større blødninger.

Oppfølgingsbesøk vil bli utført i måned 4 og måned 12 etter injeksjonsbehandling.

Hvert besøk vil inkludere fullstendig historie, fysisk undersøkelse, laboratorievurdering, EKG og treningstest. Dipyridamol-stress SPECT og ekkokardiografisk evaluering vil bli utført ved inklusjon og deretter ved måned 4 - tiden etter forventet avslutning av plasmidekspresjon.

Ved uke 1, 2, 4, 8 etter injeksjonsterapi vil det bli tatt blodprøver for å vurdere plasma VEGF-A- og bFGF-nivåer.

Primært vil en endring i myokardperfusjon i hvile og ved dipyridamol-stress SPECT-evaluering etter injeksjonsbehandling være et mål på effekt. Endringer i treningstoleranse vil også bli overvåket sammen med en rekke andre effekt- og sikkerhetsparametere.